Pembrolizumab i lenwatynib/chemioterapia słabo zróżnicowanego/anaplastycznego raka tarczycy

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni lub kobiety w wieku ≥ 18 lat.
2. Chęć udziału w badaniu poprzez podpisanie formularza świadomej zgody zatwierdzonego przez komisję etyki badań.
3. Stan ECOG 0 lub 1 lub 2.
4. Mierzalna choroba zgodnie z RECIST 1.1, zgodnie z definicją badacza.

5. Pacjenci z chorobą potwierdzoną histologicznie (według raportu patologa), która spełnia jedno z poniższych kryteriów (wg klasyfikacji WHO z 2010 r.):

   Niskozróżnicowane jodooporne guzy tarczycy w pierwszej linii lub po zmianie na chemioterapię lub leki eksperymentalne lub rak anaplastyczny tarczycy w pierwszej linii lub po zmianie na chemioterapię lub leki eksperymentalne. Guz pierwotny można usunąć lub nie, ale należy wykluczyć ryzyko kompresji dróg oddechowych lub krwawienia.

6. Choroba oporna na jod radioaktywny (RAI), którą definiuje jedno lub więcej z następujących kryteriów:

   • Jedna lub więcej mierzalnych zmian, które nie wykazują wychwytu RAI.
   • Jedna lub więcej mierzalnych zmian chorobowych postępujących wg RECIST 1.1 =
   • Jedna lub więcej mierzalnych zmian jest obecna po skumulowanej dawce RAI> = 600 mCi
   • Jedna lub więcej mierzalnych zmian, które wykazują skłonność do fludeoksyglukozy F-18 (FDG) (> 5 standaryzowanej wartości absorbancji [SUV]), jeśli wykonano pozytronową tomografię emisyjną (PET) / tomografię komputerową; zmiany te mogą być również aktywne w przypadku RAI
7. Pacjenci z nieoperacyjną miejscowo zaawansowaną chorobą lub przerzutami. Kwalifikują się również pacjenci, którzy nie chcą poddać się operacji lub radioterapii. Pacjenci z mutacją BRAFV600E, którzy nie są w stanie przyjmować leków zatwierdzonych przez FDA, dabrafenibu/trametynibu lub potwierdzono progresję terapii, kwalifikują się do leczenia w ramach badania, jeśli jest to udokumentowane.
8. Możliwość pobierania próbek, w tym krwi i guzów, do badań translacyjnych.
9. Waga ponad 30 kg.
10. Ustąpienie toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem do stopnia ≤ 1, chyba że zdarzenia niepożądane (AE) są klinicznie istotne i/lub są stabilne po leczeniu podtrzymującym.
11. Zdolność do połykania tabletek lub gastrostomia.

12. Prawidłowa czynność narządu i szpiku kostnego, jak zdefiniowano poniżej (uzyskane =

    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl.
    • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) > 1500 na mm.
    • Liczba płytek krwi ≥ 100 000 na mm.
    • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN), jeśli nie ma przerzutów do wątroby, w takim przypadku powinno być ≤ 2X GGN. Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby); zostaną jednak przyjęci dopiero po konsultacji z lekarzem.
    • Transaminaza asparaginianowa (AST) (SGOT) / aminotransferaza alaninowa (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x górna granica normy obowiązującej w danej placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku powinna wynosić ≤ 3 x GGN.
    • Zmierzony klirens kreatyniny (CL) > 40 ml/min lub Oszacowany klirens kreatyniny > 40 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault, 1976) lub 24-godzinna zbiórka moczu w celu określenia klirensu kreatyniny.
    • Albumina> = 2,5 mg/dL (otrzymana =
    • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) =
    • Aktywowany czas częściowej tromboplastyny ​​​​(APTT) =
13. Odpowiednio kontrolowane ciśnienie krwi z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich, określane jako ciśnienie krwi (BP)

14. Kobiety w wieku rozrodczym (niesterylne chirurgicznie lub w wieku co najmniej 2 lat u kobiet po menopauzie) muszą podczas badania przesiewowego przedstawić negatywny wynik testu ciążowego i stosować medycznie akceptowaną metodę antykoncepcji z podwójną barierą (np. prezerwatywa plemnikobójcza + wkładka domaciczna lub kapturki naszyjkowe). Ponadto muszą wyrazić zgodę na dalsze stosowanie tej metody podwójnej bariery przez czas trwania badania i przez 4 miesiące po zakończeniu udziału w badaniu. Kobiety zostaną uznane za pomenopauzalne, jeśli w ciągu 12 miesięcy wystąpił u nich brak miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania wiekowe:

    1. Kobiety w wieku poniżej 50 lat są uważane za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami, a także jeśli mają pomenpauzalny poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego lub przeszły chirurgiczną sterylizację (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
    2. Kobiety w wieku powyżej 50 lat zostaną uznane za pomenopauzalne, jeśli miały brak miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po odstawieniu wszystkich egzogennych leków hormonalnych z ostatnią miesiączką > 1 rok temu, miały menopauzę spowodowaną chemioterapią z ostatnią miesiączką > 1 rok temu lub przeszła sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
15. Mężczyźni muszą zgodzić się na powstrzymanie się od współżycia z partnerką lub zgodzić się na stosowanie metody antykoncepcji z podwójną barierą (na przykład prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym, oprócz faktu, że ich partnerka stosuje jakąś formę antykoncepcji, taką jak wkładka domaciczna wkładka domaciczna (IUD) lub kapturki naszyjkowe) w czasie badania i przez 4 miesiące po zakończeniu udziału w badaniu.
16. Chęć i zdolność pacjenta do przestrzegania protokołu w trakcie badania, w tym w trakcie leczenia, oraz dyspozycyjność na zaplanowane wizyty i badania, w tym kontynuację.

Kryteria wyłączenia:

1. Obecność potwierdzonej mutacji BRAF.
2. Jednoczesny udział w innym badaniu klinicznym, jeśli nie jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego
3. Leczenie wstępne jakimkolwiek inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego (np. anty-CTLA4, -PD-1 lub -PD-L1).
4. Przyjmowanie dowolnego rodzaju inhibitorów kinaz o niskiej masie cząsteczkowej (w tym badanego inhibitora kinazy) przez 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania środka, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.
5. Otrzymanie dowolnego rodzaju przeciwciał przeciwnowotworowych (w tym przeciwciał testowych) lub chemioterapii ogólnoustrojowej w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia.
6. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych, które nie powinny przekraczać 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu.
7. Aktywna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna w ciągu ostatnich 2 lat. Uwaga: Pacjenci z bielactwem, chorobą Gravesa-Basedowa lub łuszczycą, którzy nie wymagają leczenia systemowego (w ciągu ostatnich 2 lat) nie są wykluczeni.
8. Aktywna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego).
9. Historia allogenicznych przeszczepów narządów.
10. Osoby, u których zdiagnozowano niedobór odporności lub otrzymują ogólnoustrojową terapię steroidową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
11. Otrzymał radioterapię z powodu przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni lub jakąkolwiek inną radioterapię w ciągu 4 tygodni przed włączeniem. Do badania nie kwalifikują się osoby z klinicznie istotnymi powikłaniami po poprzedniej radioterapii, które nie ustąpiły całkowicie (np. popromienne zapalenie przełyku lub inne zapalenie wewnętrzne).
12. Obecność przerzutów w mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki bez odpowiedniego leczenia radioterapią i (lub) chirurgią (w tym radiochirurgią). Kwalifikujący się pacjenci powinni być bezobjawowi neurologicznie i nie powinni otrzymywać kortykosteroidów podczas leczenia eksperymentalnego.

13. Jednoczesne leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryną, bezpośrednimi inhibitorami trombiny i czynnika Xa) lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel), z wyjątkiem następujących zatwierdzonych leków przeciwzakrzepowych:

    • Aspiryna w małej dawce dla ochrony serca (zgodnie z aktualnymi lokalnymi wytycznymi) i mała dawka heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH).
    • Terapia przeciwzakrzepowa z zastosowaniem terapeutycznych dawek LMWH u pacjentów bez rozpoznanych przerzutów do mózgu, którzy otrzymywali dawkę LMWH przez co najmniej 6 tygodni przed włączeniem do badania i u których nie wystąpiły klinicznie istotne powikłania krwotoczne związane ze schematem leczenia przeciwkrzepliwego lub guzem.

14. Uczestnik cierpi na niekontrolowaną, poważną chorobę podstawową lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące schorzenia:

    A) Choroby układu krążenia:

    • Zastoinowa niewydolność serca stopnia 3 lub 4 według definicji New York Heart Association, niestabilna dławica piersiowa i ciężkie zaburzenia rytmu serca.
    • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi > 150 mm Hg. Skurczowe lub rozkurczowe > 100 mmHg
    • Udar, w tym przemijający atak niedokrwienny (TIA), zawał mięśnia sercowego, inne zdarzenia niedokrwienne lub zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, takie jak zakrzepica żył głębokich (DVT) i zatorowość płucna) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem. Pacjenci z późniejszą diagnozą DVT kwalifikują się, jeśli są stabilni, bezobjawowi i otrzymywali LMWH przez co najmniej 6 tygodni przed badanym leczeniem.

    B) Zaburzenia żołądkowo-jelitowe (np. zespół złego wchłaniania lub niedrożność ujścia żołądka), w tym związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki:

    • Czynna choroba wrzodowa, nieswoiste zapalenie jelit, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego, ostre zapalenie trzustki lub ostra niedrożność trzustki lub dróg żółciowych lub niedrożność ujścia żołądka.
    • Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem. Uwaga: Przed rozpoczęciem leczenia należy potwierdzić całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej.

    C) Klinicznie istotne wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki (> 2,5 ml) czerwonej krwi lub inne istotne krwawienie w wywiadzie w ciągu 3 miesięcy przed leczeniem.

    D) Zmiany śródmiąższowe w płucach lub znane objawy choroby wewnątrzoskrzelowej. F) Zmiany naciekające główne naczynia krwionośne płuc.

    F) Inne istotne klinicznie zaburzenia, takie jak:

    • Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, infekcja ludzkim wirusem niedoboru odporności lub choroba związana z zespołem nabytego niedoboru odporności lub przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
    • Poważna niegojąca się rana / wrzód / złamanie kości.
    • Umiarkowana lub ciężka niewydolność wątroby (Child-Pugh B lub C).
    • Konieczność hemodializy lub dializy otrzewnowej.
    • Niekontrolowana cukrzyca.
    • Historia transplantacji narządów miąższowych.
15. Poważna operacja (taka jak operacja przewodu pokarmowego i usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 8 tygodni przed włączeniem. Całkowite wygojenie rany po dużym zabiegu chirurgicznym powinno nastąpić 4 tygodnie przed badanym leczeniem, a po drobnych zabiegach chirurgicznych (np. proste wycięcie, ekstrakcja zęba) co najmniej 10 dni przed badanym leczeniem. Pacjenci z klinicznie istotnymi trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się.

16. Skorygowany odstęp QT obliczony za pomocą wzoru Fridericia (QTcf) > 500 ms przez 28 dni przed badanym leczeniem.

    Uwaga: jeśli pojedyncze EKG wyświetla QTCf o wartości bezwzględnej > 500 ms, należy wykonać dwa dodatkowe EKG w odstępach około 3-minutowych w ciągu 30 minut od pierwszego EKG, a średnia z tych trzech kolejnych wyników zostanie wykorzystana do oceny kwalifikacji za udział w badaniu.

17. Kobiety w ciąży (badanie należy wykonać nie później niż 7 dni przed rozpoczęciem badania) lub matki karmiące.
18. Otrzymał jakąkolwiek żywą szczepionkę =
19. Niemożność połykania tabletek i brak gastrostomii.
20. Wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki badanych postaci dawkowania.
21. Rozpoznanie innego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat przed leczeniem w ramach badania, z wyjątkiem powierzchownego raka skóry lub zlokalizowanych guzów o niskim stopniu złośliwości, które uważa się za wyleczone i nieleczone za pomocą terapii ogólnoustrojowej.
22. DODATKOWE KRYTERIUM WYKLUCZENIA DLA KOHOHOTY 1 (pembrolizumab + lenwatynib): Obecność naciekania (kiełkowania) guza do głównych dużych naczyń lub obecność klinicznie istotnych zakrzepów krwi w tętnicach lub żyłach.