Pembrolizumab e Lenvatinib/chemioterapia per carcinoma tiroideo scarsamente differenziato/anaplastico

Criterio di inclusione:

1. Soggetti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni.
2. Disponibilità a partecipare alla ricerca firmando un modulo di consenso informato approvato dal comitato etico della ricerca.
3. Stato ECOG 0 o 1 o 2.
4. Malattia misurabile secondo RECIST 1.1, come definita dallo sperimentatore.

5. Pazienti con una malattia istologicamente confermata (secondo il rapporto del patologo) che soddisfa uno dei seguenti criteri (secondo la classificazione dell'OMS del 2010):

   Tumori tiroidei refrattari allo iodio scarsamente differenziati in prima linea o dopo passaggio a chemioterapia o farmaci sperimentali o carcinoma tiroideo anaplastico in prima linea o dopo passaggio a chemioterapia o farmaci sperimentali. Il tumore primario può o non può essere rimosso, ma deve essere escluso il rischio di compressione aerodigestiva o sanguinamento.

6. Malattia resistente allo iodio radioattivo (RAI), definita da uno o più dei seguenti criteri:

   • Una o più lesioni misurabili che non mostrano captazione di RAI.
   • Una o più lesioni misurabili in progressione su RECIST 1.1 =
   • Una o più lesioni misurabili sono presenti dopo una dose cumulativa di RAI> = 600 mCi
   • Una o più lesioni misurabili che sono F-18 fluodeossiglucosio (FDG) -avid (> 5 valore di assorbanza standardizzato [SUV]) se viene eseguita la tomografia a emissione di positroni (PET)/TC; queste lesioni possono essere anche RAI-attive
7. Pazienti con malattia localmente avanzata inoperabile o metastasi. Sono ammissibili anche i pazienti che non desiderano sottoporsi a intervento chirurgico o radioterapia. I pazienti con la mutazione BRAFV600E che non sono in grado di assumere farmaci approvati dalla FDA, dabrafenib/trametinib o progressione stabilita con la terapia sono idonei per il trattamento in studio se documentato.
8. Capacità di raccogliere campioni, inclusi sangue e tumori, per studi traslazionali.
9. Peso oltre 30 kg.
10. Recupero dalla tossicità associata a qualsiasi trattamento precedente al grado ≤ 1, a meno che gli eventi avversi (AE) non siano clinicamente significativi e/o siano stabili con la terapia di mantenimento.
11. Capacità di ingoiare pillole o avere una gastrostomia.

12. Funzione normale degli organi e del midollo osseo come definito di seguito (ottenuto =

    • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL.
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC)> 1500 per mm.
    • Conta piastrinica ≥ 100.000 per mm.
    • Bilirubina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) se le metastasi epatiche sono assenti, nel qual caso dovrebbe essere ≤ 2X ULN. Ciò non si applica ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente, che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica); tuttavia, saranno ammessi solo dopo aver consultato il proprio medico.
    • Aspartato transaminasi (AST) (SGOT) / alanina aminotransferasi (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 volte il limite superiore istituzionale del normale, a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso dovrebbe essere ≤ 3 volte ULN.
    • Clearance della creatinina misurata (CL)> 40 ml/min o Clearance della creatinina stimata> 40 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault, 1976) o la raccolta delle urine delle 24 ore per determinare la clearance della creatinina.
    • Albumina > = 2,5 mg/dL (ricevuto =
    • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) =
    • Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) =
13. Pressione sanguigna adeguatamente controllata con o senza farmaci antipertensivi, definita come pressione sanguigna (BP)

14. Le donne in età fertile (non chirurgicamente sterili o di almeno 2 anni di età nelle donne in postmenopausa) devono presentare un test di gravidanza negativo allo screening e utilizzare un metodo contraccettivo a doppia barriera accettato dal punto di vista medico (ad es. preservativo spermicida + IUD o cappucci cervicali). Inoltre, devono accettare di continuare a utilizzare questo metodo a doppia barriera per la durata dello studio e per 4 mesi dopo la fine della partecipazione allo studio. Le donne saranno considerate in postmenopausa se hanno avuto amenorrea entro 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti di età:

    1. Le donne sotto i 50 anni sono considerate in postmenopausa se hanno avuto amenorrea per 12 mesi o più dopo aver interrotto il trattamento con ormoni esogeni e se hanno livelli postmenpausali di ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante o sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
    2. Le donne di età superiore ai 50 anni saranno considerate in postmenopausa se hanno avuto amenorrea per 12 mesi o più dopo aver interrotto tutti i farmaci ormonali esogeni con l'ultimo periodo mestruale> 1 anno fa, hanno avuto una menopausa causata dalla chemioterapia con l'ultimo periodo mestruale> 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ovariectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
15. Gli uomini devono accettare di astenersi dai rapporti con una partner femminile o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo a doppia barriera (ad esempio, un preservativo spermicida, oltre al fatto che la loro partner femminile utilizzi una qualche forma di contraccezione, come un preservativo intrauterino dispositivo (IUD) o cappucci cervicali), al momento dello studio e per 4 mesi dopo la fine della partecipazione allo studio.
16. Disponibilità e capacità del paziente di aderire al protocollo durante lo studio, incluso il trattamento, e disponibilità per visite ed esami programmati, incluso il follow-up.

Criteri di esclusione:

1. La presenza di una mutazione BRAF confermata.
2. Partecipazione concomitante a un altro studio clinico se non si tratta di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico
3. Pretrattamento con qualsiasi terapia con inibitori del checkpoint immunitario (ad esempio anti-CTLA4, -PD-1 o -PD-L1).
4. Assunzione di qualsiasi tipo di inibitori della chinasi a basso peso molecolare (incluso l'inibitore della chinasi sperimentale) per 2 settimane o 5 emivite dell'agente, a seconda di quale sia maggiore.
5. Ricezione di qualsiasi tipo di anticorpi antitumorali (compresi gli anticorpi di prova) o chemioterapia sistemica entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento.
6. - Uso attuale o precedente di immunosoppressori nelle 2 settimane precedenti la prima dose dei farmaci in studio, ad eccezione dei corticosteroidi intranasali e inalatori o dei corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente.
7. Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni. Nota: i pazienti con vitiligine, morbo di Graves o psoriasi che non richiedono un trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni) non sono esclusi.
8. Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad esempio morbo di Crohn e colite ulcerosa).
9. Storia del trapianto d'organo allogenico.
10. - Soggetti con diagnosi di immunodeficienza o sottoposti a terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
11. - Radioterapia ricevuta per metastasi ossee entro 2 settimane o qualsiasi altra radioterapia entro 4 settimane prima dell'arruolamento. I soggetti con complicazioni in corso clinicamente significative da precedente radioterapia che non si sono completamente risolte non sono eleggibili per lo studio (ad esempio, esofagite da radiazioni o altra infiammazione interna).
12. Presenza di metastasi nel cervello o malattia epidurale del cranio senza un adeguato trattamento con radioterapia e/o chirurgia (compresa la radiochirurgia). I pazienti idonei devono essere neurologicamente asintomatici e non ricevere farmaci corticosteroidi durante il trattamento sperimentale.

13. Terapia concomitante con anticoagulanti orali (es. warfarin, inibitori diretti della trombina e del fattore Xa) o inibitori piastrinici (es. clopidogrel), ad eccezione dei seguenti anticoagulanti approvati:

    • Aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le attuali linee guida locali) ed eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio.
    • Terapia anticoagulante con dosi terapeutiche di LMWH in soggetti senza metastasi cerebrali note che hanno ricevuto una dose di LMWH per almeno 6 settimane prima dell'arruolamento e che non hanno avuto complicanze emorragiche clinicamente significative dal regime anticoagulante o dal tumore.

14. Il soggetto ha una condizione medica di base grave e incontrollata o una malattia recente, incluse ma non limitate alle seguenti condizioni:

    A) Malattie cardiovascolari:

    • Insufficienza cardiaca congestizia, grado 3 o 4 come definito dalla New York Heart Association, angina instabile e gravi aritmie cardiache.
    • Ipertensione incontrollata, definita come pressione sanguigna sostenuta> 150 mm Hg. Sistolica o diastolica > 100 mmHg
    • Ictus, incluso attacco ischemico transitorio (TIA), infarto miocardico, altri eventi ischemici o eventi tromboembolici, come trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare) entro 6 mesi prima dell'inclusione. I soggetti con una diagnosi successiva di TVP sono idonei se sono stabili, asintomatici e hanno ricevuto LMWH per almeno 6 settimane prima del trattamento in studio.

    B) Patologie gastrointestinali (es. sindrome da malassorbimento o ostruzione dello sbocco gastrico), comprese quelle associate ad alto rischio di perforazione o formazione di fistole:

    • Ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale, colite ulcerosa, diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta o ostruzione acuta del pancreas o dei dotti biliari o ostruzione dello sbocco gastrico.
    • Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima dell'inclusione. Nota: la completa guarigione dell'ascesso intraddominale deve essere confermata prima di iniziare il trattamento.

    C) Vomito clinicamente significativo o emottisi> 0,5 cucchiaini (> 2,5 ml) di sangue rosso o altro sanguinamento significativo nella storia entro 3 mesi prima del trattamento.

    D) Lesioni polmonari interstiziali o manifestazioni note di malattia endobronchiale. F) Lesioni invadenti i principali vasi sanguigni polmonari.

    F) Altri disturbi clinicamente significativi come:

    • Un'infezione attiva che richiede un trattamento sistemico, infezione da virus dell'immunodeficienza umana o malattia associata a sindrome da immunodeficienza acquisita o infezione cronica da epatite B o C.
    • Ferita/ulcera/frattura ossea grave che non guarisce.
    • Insufficienza epatica moderata o grave (Child-Pugh B o C).
    • La necessità di emodialisi o dialisi peritoneale.
    • Diabete mellito non controllato.
    • Storia del trapianto di organi solidi.
15. Chirurgia maggiore (come chirurgia gastrointestinale e rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 8 settimane prima dell'inclusione. La completa guarigione della ferita da un intervento chirurgico maggiore deve avvenire 4 settimane prima del trattamento in studio e dopo un intervento chirurgico minore (ad es. semplice escissione, estrazione del dente) almeno 10 giorni prima del trattamento in studio. I pazienti con complicazioni in corso clinicamente significative da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili.

16. Intervallo QT aggiustato calcolato con la formula di Fridericia (QTcf)> 500 ms per 28 giorni prima del trattamento in studio.

    Nota: se un singolo ECG visualizza un QTCf con un valore assoluto > 500 ms, è necessario eseguire due ulteriori ECG a intervalli di circa 3 minuti entro 30 minuti dall'ECG iniziale e la media di questi tre risultati consecutivi verrà utilizzata per valutare l'idoneità per la partecipazione allo studio.

17. Gravidanza (il test deve essere eseguito entro e non oltre 7 giorni prima dell'inizio dello studio) o madri che allattano.
18. Ha ricevuto qualsiasi vaccino vivo =
19. Incapacità di deglutire le pillole e mancanza di gastrostomia.
20. Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle forme farmaceutiche sperimentali.
21. - Diagnosi di altre neoplasie maligne entro 3 anni prima del trattamento in studio, ad eccezione del carcinoma cutaneo superficiale o dei tumori localizzati di basso grado che sono considerati curati e non trattati dalla terapia sistemica.
22. ULTERIORE CRITERIO DI ESCLUSIONE PER LA COORTE 1 (pembrolizumab + lenvatinib): presenza di invasione (germinazione) del tumore nei grossi vasi principali o presenza di coaguli di sangue clinicamente significativi nelle arterie o nelle vene.