Pembrolizumab og Lenvatinib/kjemoterapi for dårlig differensiert/anaplastisk kreft i skjoldbruskkjertelen

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner ≥ 18 år.
2. Vilje til å delta i forskningen ved å signere et informert samtykkeskjema godkjent av forskningsetisk komité.
3. ECOG-status 0 eller 1 eller 2.
4. Målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1, som definert av etterforskeren.

5. Pasienter med en histologisk bekreftet sykdom (i henhold til patologens rapport) som oppfyller ett av følgende kriterier (i henhold til 2010 WHO-klassifiseringen):

   Dårlig differensierte jod-refraktære svulster i skjoldbruskkjertelen i første linje eller etter overgang til kjemoterapi eller undersøkelsesmedisiner eller anaplastisk kreft i skjoldbruskkjertelen i første linje eller etter bytte til kjemoterapi eller undersøkelsesmedisiner. Den primære svulsten kan fjernes eller ikke, men risikoen for aerodigestive kompresjon eller blødning bør utelukkes.

6. Radioaktiv jodresistent sykdom (RAI), som er definert av ett eller flere av følgende kriterier:

   • En eller flere målbare lesjoner som ikke viser RAI-opptak.
   • En eller flere målbare lesjoner som utvikler seg på RECIST 1.1 =
   • En eller flere målbare lesjoner er tilstede etter en kumulativ dose av RAI> = 600 mCi
   • En eller flere målbare lesjoner som er F-18 fludeoksyglukose (FDG) -avid (> 5 standardisert absorbansverdi [SUV]) hvis positronemisjonstomografi (PET) / CT utføres; disse lesjonene kan også være RAI-aktive
7. Pasienter med inoperabel lokalt avansert sykdom eller metastaser. Pasienter som ikke ønsker å gjennomgå kirurgi eller stråling er også kvalifisert. Pasienter med BRAFV600E-mutasjonen som ikke er i stand til å ta FDA-godkjente legemidler, dabrafenib/trametinib, eller etablert progresjon med terapi er kvalifisert for studiebehandling hvis dokumentert.
8. Evne til å samle prøver, inkludert blod og svulster, for translasjonsstudier.
9. Vekt over 30 kg.
10. Gjenoppretting fra toksisitet assosiert med tidligere behandling til grad ≤ 1, med mindre uønskede hendelser (AE) er klinisk signifikante og/eller er stabile med vedlikeholdsbehandling.
11. Evne til å svelge piller eller ha en gastrostomi.

12. Normal organ- og benmargsfunksjon som definert nedenfor (oppnådd =

    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL.
    • Absolutt nøytrofiltall (ANC)> 1500 per mm.
    • Blodplateantall ≥ 100 000 per mm.
    • Serumbilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN) hvis levermetastaser er fraværende, i så fall bør det være ≤ 2X ULN. Dette gjelder ikke pasienter med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi, som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi); de vil imidlertid kun bli innlagt etter å ha konsultert legen sin.
    • Aspartattransaminase (AST) (SGOT) / alaninaminotransferase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5x den institusjonelle øvre normalgrensen, med mindre levermetastaser er til stede, i så fall bør den være ≤ 3x ULN.
    • Målt kreatininclearance (CL)> 40 ml/min eller estimert kreatininclearance> 40 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault, 1976) eller 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance.
    • Albumin> = 2,5 mg / dL (mottatt =
    • Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) =
    • Aktivert partiell tromboplastintid (APTT) =
13. Tilstrekkelig kontrollert blodtrykk med eller uten antihypertensiva, definert som blodtrykk (BP)

14. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder (ikke kirurgisk sterile eller minst 2 år gamle hos postmenopausale kvinner) må presentere en negativ graviditetstest ved screening og bruke en medisinsk akseptert dobbelbarriere prevensjonsmetode (f.eks. sæddrepende kondom + spiral eller cervical caps). I tillegg må de godta å fortsette å bruke denne dobbeltbarrieremetoden så lenge studien varer og i 4 måneder etter avsluttet studiedeltakelse. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har hatt amenoré innen 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende alderskrav gjelder:

    1. Kvinner under 50 år anses å være postmenopausale hvis de har hatt amenoré i 12 måneder eller mer etter avsluttet behandling med eksogene hormoner, og hvis de har postmenpausale nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon eller har gjennomgått kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
    2. Kvinner over 50 år vil bli ansett som postmenopausale dersom de har hatt amenoré i 12 måneder eller mer etter å ha stoppet alle eksogene hormonmedisiner med siste menstruasjon for > 1 år siden, hatt overgangsalder forårsaket av kjemoterapi med siste menstruasjon > 1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
15. Menn må godta å avstå fra samleie med en kvinnelig partner eller gå med på å bruke en dobbelbarriere prevensjonsmetode (for eksempel en sæddrepende kondom, i tillegg til at deres kvinnelige partner bruker en form for prevensjon, for eksempel intrauterin enhet (IUD) eller cervical caps), på tidspunktet for studien og i 4 måneder etter avsluttet deltakelse i studien.
16. Pasientens vilje og evne til å følge protokollen gjennom hele studien, inkludert under behandling, og tilgjengelighet for planlagte besøk og undersøkelser, inkludert oppfølging.

Ekskluderingskriterier:

1. Tilstedeværelsen av en bekreftet BRAF-mutasjon.
2. Samtidig deltakelse i en annen klinisk studie hvis det ikke er en observasjons (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller under oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie
3. Forbehandling med eventuell immunsjekkpunkthemmerterapi (f.eks. anti-CTLA4, -PD-1 eller -PD-L1).
4. Ta alle typer kinasehemmere med lav molekylvekt (inkludert kinasehemmeren for undersøkelse) i 2 uker eller 5 halveringstider av middelet, avhengig av hva som er størst.
5. Får alle typer antitumorantistoffer (inkludert testantistoffer) eller systemisk kjemoterapi innen 2 uker før behandlingsstart.
6. Nåværende eller tidligere bruk av immundempende midler innen 2 uker før første dose av studiemedikamenter, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider ved fysiologiske doser som ikke bør overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende kortikosteroid.
7. Aktiv eller tidligere dokumentert autoimmun sykdom i løpet av de siste 2 årene. Merk: Pasienter med vitiligo, Graves sykdom eller psoriasis som ikke trenger systemisk behandling (innen de siste 2 årene) er ikke ekskludert.
8. Aktiv eller tidligere dokumentert inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom og ulcerøs kolitt).
9. Historie om allogen organtransplantasjon.
10. Personer diagnostisert med immunsvikt eller som mottar systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 28 dager før den første dosen av studiebehandlingen.
11. Mottok strålebehandling for benmetastaser innen 2 uker eller annen strålebehandling innen 4 uker før innmelding. Personer med klinisk signifikante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling som ikke er fullstendig løst er ikke kvalifisert for studien (f.eks. stråleøsofagitt eller annen indre betennelse).
12. Tilstedeværelse av metastaser i hjernen eller epidural sykdom i skallen uten adekvat behandling med strålebehandling og/eller kirurgi (inkludert strålekirurgi). Kvalifiserte pasienter bør være nevrologisk asymptomatiske og ikke få kortikosteroidmedisiner under forsøksbehandling.

13. Samtidig behandling med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombin og faktor Xa-hemmere) eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel), med unntak av følgende godkjente antikoagulantia:

    • Lavdose aspirin for kardiobeskyttelse (i samsvar med gjeldende lokale retningslinjer) og lavdose lavmolekylære hepariner (LMWH).
    • Antikoagulantbehandling med terapeutiske doser av LMWH hos personer uten kjente hjernemetastaser som mottok en dose LMWH i minst 6 uker før registrering og som ikke hadde noen klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregimet eller svulsten.

14. Personen har en ukontrollert, alvorlig underliggende medisinsk tilstand eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

    A) Hjerte- og karsykdommer:

    • Kongestiv hjertesvikt, grad 3 eller 4 som definert av New York Heart Association, ustabil angina og alvorlige hjertearytmier.
    • Ukontrollert hypertensjon, definert som vedvarende blodtrykk > 150 mm Hg. Systolisk eller diastolisk > 100 mmHg
    • Hjerneslag, inkludert forbigående iskemisk angrep (TIA), hjerteinfarkt, andre iskemiske hendelser eller tromboemboliske hendelser, slik som dyp venetrombose (DVT) og lungeemboli) innen 6 måneder før inkludering. Personer med en senere diagnose av DVT er kvalifisert hvis de er stabile, asymptomatiske og har mottatt LMWH i minst 6 uker før studiebehandling.

    B) Gastrointestinale lidelser (f.eks. malabsorpsjonssyndrom eller obstruksjon av mageutløpet), inkludert de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse:

    • Aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom, ulcerøs kolitt, divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt eller akutt obstruksjon av bukspyttkjertelen eller gallegangene, eller obstruksjon av mageutløpet.
    • Abdominal fistel, gastrointestinal perforering, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før inkludering. Merk: Fullstendig tilheling av den intraabdominale abscessen må bekreftes før behandlingsstart.

    C) Klinisk signifikant oppkast eller hemoptyse > 0,5 teskje (> 2,5 ml) rødt blod eller annen betydelig blødning i historien innen 3 måneder før behandling.

    D) Interstitielle lungelesjoner eller kjente manifestasjoner av endobronkial sykdom. F) Lesjoner som invaderer de viktigste pulmonale blodårene.

    F) Andre klinisk signifikante lidelser som:

    • En aktiv infeksjon som krever systemisk behandling, infeksjon med humant immunsviktvirus eller sykdom assosiert med ervervet immunsviktsyndrom, eller kronisk infeksjon med hepatitt B eller C.
    • Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd.
    • Moderat eller alvorlig leversvikt (Child-Pugh B eller C).
    • Behovet for hemodialyse eller peritonealdialyse.
    • Ukontrollert diabetes mellitus.
    • Historie om solid organtransplantasjon.
15. Større kirurgi (som gastrointestinal kirurgi og fjerning eller biopsi av hjernemetastaser) innen 8 uker før inkludering. Fullstendig sårheling fra større operasjon bør skje 4 uker før studiebehandlingen, og etter mindre operasjon (f.eks. enkel eksisjon, tannekstraksjon) minst 10 dager før studiebehandlingen. Pasienter med klinisk signifikante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert.

16. Justert QT-intervall beregnet ved Fridericia-formel (QTcf)> 500 ms i 28 dager før studiebehandling.

    Merk: Hvis et enkelt EKG viser en QTCf med en absolutt verdi > 500 ms, må ytterligere to EKGer med ca. 3 minutters intervaller utføres innen 30 minutter etter det første EKG, og gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene vil bli brukt for å vurdere kvalifisering for studiedeltakelse.

17. Gravide (test må gjøres senest 7 dager før studiestart) eller ammende mødre.
18. Fikk enhver levende vaksine =
19. Manglende evne til å svelge piller og mangel på gastrostomi.
20. Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponentene i undersøkelsesdoseformene.
21. Diagnostisering av annen ondartet neoplasma innen 3 år før studiebehandling, med unntak av overfladisk hudkreft eller lokaliserte lavgradige svulster som anses som helbredet og ubehandlet ved systemisk terapi.
22. YTTERLIGERE EKKLUSJONSKRITERIE FOR KOHORT 1 (pembrolizumab + lenvatinib): Tilstedeværelsen av invasjon (spiring) av svulsten i de store store karene eller tilstedeværelsen av klinisk signifikante blodpropper i arteriene eller venene.