Pembrolizumab et lenvatinib/chimiothérapie pour le cancer de la thyroïde mal différencié/anaplasique

Critère d'intégration:

1. Sujets masculins ou féminins ≥ 18 ans.
2. Volonté de participer à la recherche en signant un formulaire de consentement éclairé approuvé par le comité d'éthique de la recherche.
3. Statut ECOG 0 ou 1 ou 2.
4. Maladie mesurable selon RECIST 1.1, telle que définie par l'investigateur.

5. Patients atteints d'une maladie histologiquement confirmée (selon le rapport du pathologiste) qui répond à l'un des critères suivants (selon la classification OMS 2010) :

   Tumeurs thyroïdiennes peu différenciées réfractaires à l'iode en première ligne ou après passage à la chimiothérapie ou aux médicaments expérimentaux ou cancer anaplasique de la thyroïde en première ligne ou après passage à la chimiothérapie ou aux médicaments expérimentaux. La tumeur primaire peut ou non être retirée, mais le risque de compression aérodigestive ou de saignement doit être exclu.

6. Maladie résistante à l'iode radioactif (RAI), qui est définie par un ou plusieurs des critères suivants :

   • Une ou plusieurs lésions mesurables qui ne montrent pas d'absorption de RAI.
   • Une ou plusieurs lésions mesurables évoluant sur RECIST 1.1 =
   • Une ou plusieurs lésions mesurables sont présentes après une dose cumulée de RAI > = 600 mCi
   • Une ou plusieurs lésions mesurables avides de F-18 fludésoxyglucose (FDG) (> 5 valeurs d'absorbance standardisées [SUV]) si une tomographie par émission de positrons (TEP) / CT est réalisée ; ces lésions peuvent également être RAI-actives
7. Patients atteints d'une maladie localement avancée inopérable ou de métastases. Les patients qui ne veulent pas subir de chirurgie ou de radiothérapie sont également éligibles. Les patients porteurs de la mutation BRAFV600E qui sont incapables de prendre des médicaments approuvés par la FDA, le dabrafenib / trametinib, ou une progression établie avec le traitement sont éligibles pour le traitement de l'étude si cela est documenté.
8. Capacité à collecter des échantillons, y compris de sang et de tumeurs, pour des études translationnelles.
9. Poids supérieur à 30 kg.
10. Récupération de la toxicité associée à tout traitement antérieur jusqu'au grade ≤ 1, sauf si les événements indésirables (EI) sont cliniquement significatifs et/ou sont stables avec un traitement d'entretien.
11. Capacité à avaler des pilules ou à subir une gastrostomie.

12. Fonction normale des organes et de la moelle osseuse telle que définie ci-dessous (obtenu =

    • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL.
    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC)> 1500 par mm.
    • Numération plaquettaire ≥ 100 000 par mm.
    • Bilirubine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence de métastases hépatiques, auquel cas elle doit être ≤ 2X LSN. Cela ne s'applique pas aux patients atteints d'un syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente, principalement non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique) ; cependant, ils ne seront admis qu'après avoir consulté leur médecin.
    • Aspartate transaminase (AST) (SGOT) / alanine aminotransférase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5x la limite supérieure institutionnelle de la normale, sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 3x LSN.
    • Clairance de la créatinine (CL) mesurée > 40 ml/min ou Clairance de la créatinine estimée > 40 ml/min à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault, 1976) ou prélèvement d'urine sur 24 heures pour déterminer la clairance de la créatinine.
    • Albumine> = 2,5 mg / dL (reçu =
    • Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) =
    • Temps de thromboplastine partielle activée (APTT) =
13. Pression artérielle adéquatement contrôlée avec ou sans médicaments antihypertenseurs, définie comme la pression artérielle (TA)

14. Les sujets féminins en âge de procréer (non stériles chirurgicalement ou âgés d'au moins 2 ans chez les femmes ménopausées) doivent présenter un test de grossesse négatif lors du dépistage et utiliser une méthode de contraception à double barrière médicalement acceptée (par ex. préservatif spermicide + DIU ou capes cervicales). De plus, ils doivent accepter de continuer à utiliser cette méthode à double barrière pendant toute la durée de l'étude et pendant 4 mois après la fin de la participation à l'étude. Les femmes seront considérées comme ménopausées si elles ont eu une aménorrhée dans les 12 mois sans autre cause médicale. Les conditions d'âge suivantes s'appliquent :

    1. Les femmes de moins de 50 ans sont considérées comme ménopausées si elles ont eu une aménorrhée pendant 12 mois ou plus après l'arrêt du traitement aux hormones exogènes, et si elles ont des niveaux post-ménopausiques d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante ou si elles ont subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
    2. Les femmes de plus de 50 ans seront considérées comme ménopausées si elles ont eu une aménorrhée pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les médicaments hormonaux exogènes avec la dernière menstruation il y a > 1 an, ont eu une ménopause causée par la chimiothérapie avec la dernière menstruation > 1 an il y a, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).
15. Les hommes doivent accepter de s'abstenir de rapports sexuels avec une partenaire féminine ou accepter d'utiliser une méthode de contraception à double barrière (par exemple, un préservatif spermicide, en plus du fait que leur partenaire féminine utilise une forme de contraception, telle qu'un intra-utérin stérilet (DIU) ou capes cervicales), au moment de l'étude et pendant 4 mois après la fin de la participation à l'étude.
16. Volonté et capacité du patient à adhérer au protocole tout au long de l'étude, y compris en cours de traitement, et disponibilité pour les visites et examens programmés, y compris le suivi.

Critère d'exclusion:

1. La présence d'une mutation BRAF confirmée.
2. Participation simultanée à un autre essai clinique s'il ne s'agit pas d'un essai clinique observationnel (non interventionnel) ou pendant la période de suivi d'un essai interventionnel
3. Prétraitement avec tout traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire (par exemple, anti-CTLA4, -PD-1 ou -PD-L1).
4. Prendre tout type d'inhibiteurs de kinase de faible poids moléculaire (y compris l'inhibiteur de kinase expérimental) pendant 2 semaines ou 5 demi-vies de l'agent, selon la plus élevée.
5. Recevoir tout type d'anticorps anti-tumoraux (y compris les anticorps de test) ou une chimiothérapie systémique dans les 2 semaines précédant le début du traitement.
6. Utilisation actuelle ou antérieure d'immunosuppresseurs dans les 2 semaines précédant la première dose de médicaments à l'étude, à l'exception des corticostéroïdes intranasaux et inhalés ou des corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone ou d'un corticostéroïde équivalent.
7. Maladie auto-immune active ou déjà documentée au cours des 2 dernières années. Remarque : les patients atteints de vitiligo, de maladie de Basedow ou de psoriasis qui ne nécessitent pas de traitement systémique (au cours des 2 dernières années) ne sont pas exclus.
8. Maladie intestinale inflammatoire active ou déjà documentée (par exemple, maladie de Crohn et colite ulcéreuse).
9. Histoire de la transplantation d'organes allogéniques.
10. - Sujets diagnostiqués avec une immunodéficience ou recevant une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
11. A reçu une radiothérapie pour les métastases osseuses dans les 2 semaines ou toute autre radiothérapie dans les 4 semaines précédant l'inscription. Les sujets présentant des complications continues cliniquement significatives d'une radiothérapie antérieure qui n'ont pas complètement résolu ne sont pas éligibles pour l'étude (par exemple, œsophagite radique ou autre inflammation interne).
12. Présence de métastases dans le cerveau ou épidurale du crâne sans traitement adéquat par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie). Les patients éligibles doivent être neurologiquement asymptomatiques et ne pas recevoir de corticostéroïdes pendant le traitement expérimental.

13. Traitement concomitant avec des anticoagulants oraux (p. ex. warfarine, inhibiteurs directs de la thrombine et du facteur Xa) ou des inhibiteurs plaquettaires (p. ex. clopidogrel), à l'exception des anticoagulants approuvés suivants :

    • Aspirine à faible dose pour la cardioprotection (conformément aux directives locales en vigueur) et héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose.
    • Traitement anticoagulant avec des doses thérapeutiques d'HBPM chez des sujets sans métastases cérébrales connues qui ont reçu une dose d'HBPM pendant au moins 6 semaines avant l'inscription et qui n'ont présenté aucune complication hémorragique cliniquement significative du traitement anticoagulant ou d'une tumeur.

14. Le sujet a une condition médicale sous-jacente grave non contrôlée ou une maladie récente, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

    A) Maladies cardiovasculaires :

    • Insuffisance cardiaque congestive, grade 3 ou 4 tel que défini par la New York Heart Association, angor instable et arythmies cardiaques sévères.
    • Hypertension non contrôlée, définie comme une pression artérielle soutenue> 150 mm Hg. Systolique ou diastolique > 100 mmHg
    • Accident vasculaire cérébral, y compris accident ischémique transitoire (AIT), infarctus du myocarde, autres événements ischémiques ou événement thromboembolique, tels que thrombose veineuse profonde (TVP) et embolie pulmonaire) dans les 6 mois précédant l'inclusion. Les sujets avec un diagnostic ultérieur de TVP sont éligibles s'ils sont stables, asymptomatiques et ont reçu de l'HBPM pendant au moins 6 semaines avant le traitement de l'étude.

    B) Troubles gastro-intestinaux (par exemple, syndrome de malabsorption ou obstruction de l'orifice gastrique), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistules :

    • Ulcère peptique actif, maladie intestinale inflammatoire, colite ulcéreuse, diverticulite, cholécystite, cholangite ou appendicite symptomatique, pancréatite aiguë ou obstruction aiguë du pancréas ou des voies biliaires, ou obstruction de la sortie gastrique.
    • Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant l'inclusion. Remarque : La guérison complète de l'abcès intra-abdominal doit être confirmée avant de commencer le traitement.

    C) Vomissements ou hémoptysie cliniquement significatifs> 0,5 cuillère à café (> 2,5 ml) de sang rouge ou autre saignement important dans les 3 mois précédant le traitement.

    D) Lésions pulmonaires interstitielles ou manifestations connues de maladie endobronchique. F) Lésions envahissant les principaux vaisseaux sanguins pulmonaires.

    F) Autres troubles cliniquement significatifs tels que :

    • Infection active nécessitant un traitement systémique, infection par le virus de l'immunodéficience humaine ou maladie associée au syndrome d'immunodéficience acquise, ou infection chronique par l'hépatite B ou C.
    • Plaie grave ne cicatrisant pas / ulcère / fracture osseuse.
    • Insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C).
    • La nécessité d'une hémodialyse ou d'une dialyse péritonéale.
    • Diabète sucré non contrôlé.
    • Histoire de la transplantation d'organe solide.
15. Chirurgie majeure (telle que chirurgie gastro-intestinale et ablation ou biopsie de métastases cérébrales) dans les 8 semaines précédant l'inclusion. La cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure doit avoir lieu 4 semaines avant le traitement à l'étude et après une intervention chirurgicale mineure (par exemple, excision simple, extraction dentaire) au moins 10 jours avant le traitement à l'étude. Les patients présentant des complications continues cliniquement significatives d'une chirurgie antérieure ne sont pas éligibles.

16. Intervalle QT ajusté calculé par la formule de Fridericia (QTcf) > 500 ms pendant 28 jours avant le traitement à l'étude.

    Remarque : Si un seul ECG affiche un QTCf avec une valeur absolue > 500 ms, deux ECG supplémentaires à environ 3 min d'intervalle doivent être effectués dans les 30 minutes suivant l'ECG initial, et la moyenne de ces trois résultats consécutifs sera utilisée pour évaluer l'éligibilité pour la participation aux études.

17. Femmes enceintes (le test doit être effectué au plus tard 7 jours avant le début de l'étude) ou mères allaitantes.
18. A reçu un vaccin vivant =
19. Incapacité à avaler des pilules et absence de gastrostomie.
20. Allergie ou hypersensibilité antérieurement identifiée aux composants des formes posologiques expérimentales.
21. Diagnostic d'un autre néoplasme malin dans les 3 ans précédant le traitement de l'étude, à l'exception du cancer de la peau superficiel ou des tumeurs localisées de bas grade qui sont considérées comme guéries et non traitées par un traitement systémique.
22. CRITÈRE D'EXCLUSION SUPPLÉMENTAIRE POUR LA COHORTE 1 (pembrolizumab + lenvatinib) : la présence d'invasion (germination) de la tumeur dans les gros vaisseaux majeurs ou la présence de caillots sanguins cliniquement significatifs dans les artères ou les veines.