MET 駆動型 NSCLC における中枢神経系の用量漸増/テポチニブの拡大

包含基準:

以下の基準をすべて満たす参加者が対象です

1. アーム 1 (単剤療法) 参加者は、以下のいずれかの存在によって定義される転移性 MET 駆動 NSCLC の組織学的または細胞学的確認を持っています:

   1. CLIA 認定の NGS アッセイによって決定された MET エクソン 14 スキッピング変異。 これは、ctDNA ベースのアッセイまたは組織サンプルの局所検査によって確認できます。
   2. MET 増幅 (FISH を使用して MET/CEP7 ≥ 4 として定義)
   3. CLIA 認定の NGS アッセイによって決定された MET 融合。 これは、ctDNA ベースのアッセイまたは組織サンプルの局所検査によって確認できます。
   4. その他の MET 主導のケースは、主任研究者 (PI) による協議と承認の後に考慮される場合があります。

   アーム 2 (組み合わせ) 参加者は、組織学的または細胞学的に転移性 NSCLC が確認されており、他のドライバー (EGFR または ALK の変化など) が文書化されており、MET による獲得耐性の証拠がある (用量漸増/CNS 拡大について言及されている MET メカニズムのいずれかを含む)ただし、獲得耐性の潜在的なサブクローンの性質により、MET/CEP7 ≥3 または同等のものが明示的に許可されるか、PI による協議および承認後にもっともらしい生物学的証拠があるその他の潜在的なケースが許可されます)。

2. -参加者は、書面によるインフォームドコンセントを理解し、自発的に署名することができ、プロトコルの要件を喜んで順守することができます。
3. 参加者は、18 歳以上の男性または女性です。
4. -参加者は、コンピューター断層撮影（CT）スキャンまたは磁気共鳴画像（MRI）を使用したRECIST v1.1基準による測定可能な病変を少なくとも1つ持っています。 評価可能な疾患のみが用量漸増コホートで許可されます。 CNS有効性コホートでは、少なくとも1つの測定可能な病変が頭蓋内でなければなりません。 CNS 測定可能性は以下のように定義されます。 どのコホートでも 10mm 以上の測定可能な CNS 病変は、全体的および頭蓋内の RECIST 標的病変として捉える必要があります。 5 ～ 9 mm の CNS 病変は、頭蓋内データ セットのみに含まれる場合があります。
5. -参加者はEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）スコアが0〜2、またはカルノフスキースコアが60以上です。
6. -参加者の平均余命は12週間を超えています。
7. 参加者は経口薬を摂取することができます。

8. -参加者は、治験薬の初回投与前に指定された最小間隔で、以下の治療/手順のいずれかの最終投与を受けました（治験責任医師および医療モニターの意見では、投薬が治験を妨げたり、参加者の安全を損なうことはありません）。

   化学療法 28 日 抗体薬物複合体 (ADC)* 28 日 免疫チェックポイント阻害薬 (ICI) 28 日 定位放射線治療 (SRS) 14 日 チロシンキナーゼ阻害薬 (TKI) † 7 日

   *以前の非CNS浸透MET療法（クリゾチニブまたはMETに対する抗体）は、アーム1（用量漸増およびCNS有効性評価コホートの両方）で許可されています。

   † アーム 2 (獲得した MET 耐性に対するテポチニブ) の患者の場合、患者はウォッシュアウト療法を必要とせずに以前の TKI を維持することが許可されます。 研究開始前の 1 年以内の以前の MET 治療は、Arm 2 を考慮されている患者には許可されません。

9. -参加者は、次の検査値によって決定される適切な臓器機能を持っています。

絶対好中球数 (ANC)* ≥ 1,500/mm3 (≥ 1.5 x 109/L) 血小板† ≥ 75,000/mm3 (≥ 50 x 109/L) ヘモグロビン† ≥ 9 g/dL 血清クレアチニン ≤ 2 x 正常上限値 (ULN ) 肝トランスアミナーゼ (ALT/AST) ≤ 3 x ULN

• 5 x ULN、スクリーニングで肝転移が存在する場合 ビリルビン ≤ 1.5 x ULN

• 3.0 x ULN、患者がギルバート病の場合 アミラーゼおよびリパーゼ ≤ 1.5 x ULN

  • -参加者は、スクリーニング訪問中に顆粒球刺激コロニー因子（G-CSF）を使用して成長因子のサポートを受けることはできません.

    †参加者は、スクリーニング期間の 1 週間前まで輸血サポートを受けることができません。

    10.参加者は、登録前に次のX線撮影条件を満たさなければなりません（CNS拡張コホート）

    を。測定可能な未治療の脳転移 (5mm 以上) は、次の場合に標的病変と見なされます。患者は無症候性である ｉｉ． 患者は、研究 b に登録する前に、毎日 20 mg 未満のプレドニゾロン当量を服用しています。 全脳放射線療法（WBRT）または切除後に成長する測定可能な治療済み脳転移（10mm以上）は標的病変として許可されますが、定位放射線手術（SRS）後に成長する病変は、放射線壊死または偽進行が除外された場合にのみ標的病変として許可されます。

    c.軟髄膜疾患（MRIまたはCSFサンプリングのいずれかで確認）は、これが唯一の疾患部位ではない場合に許可されます。 軟髄膜疾患が存在する場合、それは測定可能な疾患としてカウントされません。

    11.出産の可能性のある女性参加者（性的に成熟した女性として定義され、子宮摘出術[子宮の外科的除去]または両側卵巣摘出術[両方の卵巣の外科的除去]を受けていない、または45歳以上の場合、自然に閉経後ではありません少なくとも連続 24 か月間 [つまり、過去 24 か月連続で月経があった]) は、次の条件を満たす必要があります。

    を。 -研究療法を開始する前に、治験責任医師によって検証された2つの妊娠検査が陰性であること。 これは、被験者が異性愛者との接触を真に禁欲*していたとしても適用されます。

    b. -異性愛者との接触からの真の禁欲*にコミットするか（これは毎月見直す必要があります）、または治験薬を開始する28日前に中断することなく2つの効果的な避妊方法を使用し、遵守できることに同意します 治験療法中（含む）投与中断）、および研究療法の中止後120日間（または地域の要件により必要な場合はそれ以上）。 避妊の2つの方法は、避妊のための2つのバリア法またはバリア法とホルモン法のいずれかです.

    12. 男性参加者は、真の禁欲*（これは毎月見直す必要があります）を実践するか、妊娠中の女性または出産の可能性のある女性との性的接触の間、研究への参加中、服用の中断中、および治験薬の中止後少なくとも 3 か月 (地域の要件によって必要な場合はそれ以上)、たとえ精管切除が成功したとしても。

  • 真の禁欲は、被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合に許容されます。 注：定期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候性体温法、排卵後法）および離脱は避妊法として認められていません。

除外基準:

-次の基準のいずれかを満たす参加者は、研究への参加資格がありません

1. -参加者は、治験薬の初回投与前の28日以内（または5半減期のいずれか短い方）に治験薬を投与されているか、現在別の介入臨床試験に参加しています。監視してください、投薬は研究手順を妨げたり、被験者の安全を損なうことはありません.
2. 孤立した軟髄膜疾患の参加者は対象外です。 -症候性脳転移のある患者は、次のすべての基準が満たされている場合、潜在的に適格である可能性があります。治験薬の最初の投与前の2週間。
3. -参加者は、経口摂取を制限する進行中の重大な腸閉塞の臨床的証拠または病歴を持っている、アクティブな制御不能な吸収不良症候群、または研究薬の吸収、分布、代謝、または排泄を妨げる、および/または対象を素因とするその他の胃腸障害または欠陥胃腸毒性のリスクが高まる。
4. -参加者はニューヨーク協会のクラスIIIまたはIVの心不全を患っています。
5. -参加者は、症状のある急性冠症候群、不安定狭心症、または冠動脈ステント留置術、血管形成術、または治験薬開始前の12週間以内のバイパス移植を必要とする活動性虚血を有する。

6. -参加者は、現在、制御されていない、臨床的に重要な、不安定な不整脈の証拠があります。 アクティブな抗不整脈療法を受けている参加者は、次の例外を除いて資格がありません。

   1. -心房細動が1か月以上前に医学的に制御されている参加者 研究1日目。
   2. -不整脈を制御するための医療用ペースメーカーを持っている参加者。
7. -参加者は、医学的に制御されていない高血圧（収縮期血圧（SBP）160 mmHg以上および拡張期血圧（DBP）100 mmHg以上と定義）を持っています。
8. -参加者は、血清アミラーゼ/リパーゼ≧1.5 ULNの活動性/慢性の制御されていない膵炎を患っています。
9. -参加者は既知のHIV / AIDSを未治療です。 治療を受け、安定している HIV の患者 (CD4 数が 200 細胞/mm3 を超え、HIV ウイルス量が検出不能であると定義)
10. -参加者は、活動性/慢性の既知の未治療のB型またはC型肝炎に感染しています。
11. -参加者は、以下の病状を含むがこれらに限定されない、研究の実施と評価を妨げる可能性のある同時かつ制御されていない医学的疾患を持っています：全身療法を必要とする活動性感染症、出血性疾患、真性糖尿病、肺疾患、またはアルコール性肝疾患。
12. 参加者は妊娠中または授乳中の女性です。
13. -参加者は、研究介入コンポーネントのいずれかに対する重度のアレルギー反応の病歴があります。
14. -参加者は、書面によるインフォームドコンセントを提供する能力、または研究プロトコルの訪問と手順を遵守する能力を損なう可能性のある医学的または精神医学的状態を持っています。
15. -参加者は、グレード1またはベースラインに回復していない以前の癌治療からの重大な可逆的毒性を持っています（グレード2までのより高い脱毛症および神経障害は許可されます）。
16. -参加者は、既存の臨床的に重要な（治験責任医師の意見では）間質性肺疾患またはステロイド治療を必要とする肺炎を患っています。