Escalation/espansione della dose del sistema nervoso centrale di Tepotinib nel NSCLC guidato da MET

Criterio di inclusione:

Sono ammessi i partecipanti che soddisfano TUTTI i seguenti criteri

1. Braccio 1 (Monoterapia) Il partecipante ha una conferma istologica o citologica di NSCLC metastatico guidato da MET che sarà definito dalla presenza di uno dei seguenti:

   1. Mutazione skipping dell'esone 14 MET determinata dal test NGS certificato CLIA. Ciò può essere accertato mediante analisi basata sul ctDNA o mediante test locali su campioni di tessuto.
   2. Amplificazioni MET (definite come MET/CEP7 ≥ 4 utilizzando FISH)
   3. Fusioni MET come determinate dal test NGS certificato CLIA. Ciò può essere accertato mediante analisi basata sul ctDNA o mediante test locali per campioni di tessuto.
   4. Altri casi guidati dal MET possono essere presi in considerazione previa consultazione e approvazione da parte del ricercatore principale (PI).

   Braccio 2 (combinazione) - Il partecipante ha una conferma istologica o citologica di NSCLC metastatico con altro driver documentato (ad es. alterazioni di EGFR o ALK) in cui vi è evidenza di resistenza acquisita guidata dal MET (incluso uno qualsiasi dei meccanismi MET noti per l'aumento della dose/l'espansione del sistema nervoso centrale le braccia in monoterapia, tuttavia a causa della potenziale natura subclonale della resistenza acquisita MET/CEP7 ≥3 o equivalente saranno esplicitamente consentite, o altri potenziali casi con prove biologiche plausibili previa consultazione e approvazione da parte del PI).

2. Il partecipante è in grado di comprendere e firmare volontariamente un consenso informato scritto ed è disposto e in grado di rispettare i requisiti del protocollo.
3. Il partecipante è un maschio o una femmina e ha almeno 18 anni di età.
4. - Il partecipante ha almeno 1 lesione misurabile secondo i criteri RECIST v1.1 utilizzando la tomografia computerizzata (TC) o la risonanza magnetica (MRI). La sola malattia valutabile sarà consentita nella coorte di aumento della dose. Nella coorte di efficacia del sistema nervoso centrale almeno una lesione misurabile deve essere intracranica. La misurabilità del SNC è definita come di seguito. Le lesioni misurabili del sistema nervoso centrale ≥10 mm in qualsiasi coorte devono essere acquisite come lesioni target RECIST globali e intracraniche. Le lesioni del SNC di 5-9 mm possono essere incluse solo nel set di dati intracranici.
5. - Il partecipante ha un punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-2 o un punteggio Karnofsky di ≥ 60.
6. Il partecipante ha un'aspettativa di vita superiore a 12 settimane.
7. Il partecipante è in grado di ingerire farmaci per via orale.

8. - Il partecipante ha ricevuto la dose finale di uno qualsiasi dei seguenti trattamenti/procedure con gli intervalli minimi specificati prima della prima dose del farmaco in studio (a meno che, secondo l'opinione dello sperimentatore e del monitor medico, il farmaco non interferisca con lo studio o comprometta la sicurezza del partecipante).

   Chemioterapia 28 giorni Anticorpo farmaco coniugato (ADC)* 28 giorni Inibitori del checkpoint immunitario (ICI) 28 giorni Radioterapia stereotassica (SRS) 14 giorni Inibitore della tirosina chinasi (TKI) † 7 giorni

   *La precedente terapia MET non penetrante nel sistema nervoso centrale (crizotinib o anticorpi diretti contro il MET) è consentita nel braccio 1 (sia aumento della dose che coorte di valutazione dell'efficacia del sistema nervoso centrale.

   † Per i pazienti nel Braccio 2 (tepotinib per la resistenza acquisita al MET), i pazienti potranno mantenere il TKI precedente senza necessità di una terapia di washout. Nessuna precedente terapia MET entro 1 anno prima dell'inizio dello studio sarà consentita per i pazienti presi in considerazione per il Braccio 2.

9. - Il partecipante ha una funzione organica adeguata come determinato dai seguenti valori di laboratorio.

Conta assoluta dei neutrofili (ANC)* ≥ 1.500/mm3 (≥ 1,5 x 109/L) Piastrine† ≥ 75.000/mm3 (≥ 50 x 109/L) Emoglobina† ≥ 9 g/dL Creatinina sierica ≤ 2 x limite superiore normale (ULN) ) Transaminasi epatiche (ALT/AST) ≤ 3 x ULN

• 5 x ULN, se allo screening sono presenti metastasi epatiche Bilirubina ≤ 1,5 x ULN

• 3,0 x ULN, se il paziente ha la malattia di Gilbert Amilasi e lipasi ≤ 1,5 x ULN

  • I partecipanti non possono ricevere il supporto del fattore di crescita utilizzando il fattore di colonia stimolante i granulociti (G-CSF) durante la visita di screening.

    †I partecipanti non possono ricevere supporto trasfusionale fino a una settimana prima del periodo di screening.

    10. Il partecipante deve soddisfare le seguenti condizioni radiografiche prima dell'arruolamento (coorte di espansione del sistema nervoso centrale)

    un. Le metastasi cerebrali misurabili e non trattate (≥ 5 mm) saranno considerate lesioni bersaglio a condizione che: i. Il paziente è asintomatico ii. Il paziente assume meno di 20 mg di prednisolone equivalenti al giorno prima dell'arruolamento nello studio b. Le metastasi cerebrali misurabili e trattate (≥ 10 mm) che crescono dopo la radioterapia dell'intero cervello (WBRT) o la resezione sono consentite come lesioni target, ma le lesioni che crescono dopo la radiochirurgia stereotassica (SRS) sono consentite come lesioni target solo se è esclusa la radionecrosi o la pseudoprogressione.

    c. La malattia leptomeningea (confermata mediante risonanza magnetica o prelievo di liquido cerebrospinale) è consentita a condizione che questa non sia l'unica sede della malattia. Se è presente una malattia leptomeningea, non verrà conteggiata come malattia misurabile.

    11. Partecipante di sesso femminile in età fertile (definita come una donna sessualmente matura che non è stata sottoposta a isterectomia [asportazione chirurgica dell'utero] o ovariectomia bilaterale [asportazione chirurgica di entrambe le ovaie], o se ≥ 45 anni, non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi [ovvero, ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento durante i precedenti 24 mesi consecutivi]) deve:

    un. Avere 2 test di gravidanza negativi come verificato dallo Sperimentatore prima di iniziare la terapia in studio. Questo vale anche se il soggetto pratica una vera astinenza* dal contatto eterosessuale.

    b. Impegnarsi a una vera astinenza* dal contatto eterosessuale (che deve essere rivisto su base mensile) o accettare di utilizzare ed essere in grado di rispettare 2 metodi contraccettivi efficaci senza interruzione 28 giorni prima dell'inizio del prodotto sperimentale, durante la terapia in studio (incluso interruzioni della dose) e per 120 giorni dopo l'interruzione (o più a lungo se richiesto dai requisiti locali) della terapia in studio. I 2 metodi di contraccezione possono essere 2 metodi di barriera o un metodo di barriera più un metodo ormonale per prevenire la gravidanza.

    12. Il partecipante di sesso maschile deve praticare la vera astinenza* (che deve essere riesaminata su base mensile) o accettare di utilizzare un preservativo durante il contatto sessuale con una donna incinta o una donna in età fertile durante la partecipazione allo studio, durante le interruzioni della dose e per almeno 3 mesi dopo l'interruzione del prodotto sperimentale (o più a lungo se richiesto dai requisiti locali), anche se è stato sottoposto con successo a vasectomia.

  • La vera astinenza è accettabile quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. Nota: l'astinenza periodica (p. es., calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

Criteri di esclusione:

I partecipanti che soddisfano QUALSIASI dei seguenti criteri non sono idonei per l'ammissione allo studio

1. - Il partecipante ha ricevuto un farmaco sperimentale entro un periodo di 28 giorni (o entro 5 emivite, a seconda di quale dei due sia più breve) prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio o sta attualmente partecipando a un'altra sperimentazione clinica interventistica, a meno che il parere dello sperimentatore e del medico Monitor, il farmaco non interferirà con le procedure dello studio né comprometterà la sicurezza del soggetto.
2. I partecipanti con malattia leptomeningea isolata non sono ammissibili. I pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche possono essere potenzialmente ammissibili a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri: 1) non assumono prednisolone 20 mg equivalenti al giorno prima dell'arruolamento nello studio e 2) gli anticonvulsivanti saranno consentiti a condizione che il paziente abbia ricevuto una dose stabile per un periodo di 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
3. - Il partecipante ha prove cliniche o una storia di ostruzione intestinale significativa in corso che limita l'assunzione orale, sindromi da malassorbimento non controllato attivo o qualsiasi altro disturbo o difetto gastrointestinale che interferirebbe con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione del farmaco in studio e/o predispone il soggetto a un aumentato rischio di tossicità gastrointestinale.
4. - Il partecipante ha insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Association.
5. - - Il partecipante presenta sindrome coronarica acuta sintomatica, angina instabile o ischemia attiva che richiede stenting dell'arteria coronarica, angioplastica o innesto di bypass entro 12 settimane prima dell'inizio del farmaco sperimentale.

6. - Il partecipante ha evidenza di aritmie instabili in corso, incontrollate, clinicamente significative. I partecipanti che ricevono una terapia antiaritmica attiva non sono idonei con le seguenti eccezioni:

   1. - Partecipanti con fibrillazione atriale controllata dal punto di vista medico per più di 1 mese prima del Giorno 1 dello studio.
   2. Partecipanti portatori di pacemaker medici per il controllo delle aritmie.
7. - Il partecipante ha ipertensione non controllata dal punto di vista medico (definita come > 160 mmHg pressione arteriosa sistolica (SBP) e > 100 mmHg pressione arteriosa diastolica (DBP).
8. - Il partecipante ha una pancreatite attiva/cronica non controllata con amilasi/lipasi sierica ≥ 1,5 ULN.
9. Il partecipante ha l'HIV/AIDS noto non trattato. Saranno ammissibili i pazienti con HIV trattato e stabile (definito come conta di CD4 > 200 cellule/mm3 e carica virale HIV non rilevabile) con follow-up ambulatoriale attivo, cronico e noto con uno specialista dell'HIV.
10. - Il partecipante ha un'infezione da epatite B o C attiva/cronica, nota, non trattata.
11. - Il partecipante ha una malattia medica concomitante e incontrollata che precluderebbe la conduzione e la valutazione dello studio, incluse, ma non limitate alle seguenti condizioni mediche: un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica, disturbo della coagulazione, diabete mellito, malattie polmonari o malattia epatica alcolica.
12. Il partecipante è una donna incinta o in allattamento.
13. - Il partecipante ha una storia di gravi reazioni allergiche a uno qualsiasi dei componenti dell'intervento dello studio.
14. - Il partecipante ha una condizione medica o psichiatrica, che potrebbe compromettere la sua capacità di fornire il consenso informato scritto o di rispettare le visite e le procedure del protocollo di studio.
15. - Il partecipante presenta significative tossicità reversibili da una precedente terapia antitumorale che non sono tornate al Grado 1 o al basale (saranno consentiti gradi più alti di alopecia e neuropatia fino al Grado 2).
16. - Il partecipante ha una malattia polmonare interstiziale preesistente clinicamente significativa (secondo l'opinione dello sperimentatore) o polmonite che richiede un trattamento con steroidi.