Aumento de la dosis del SNC/Expansión de tepotinib en NSCLC impulsado por MET

Criterios de inclusión:

Los participantes que cumplan con TODOS los siguientes criterios son elegibles

1. Brazo 1 (Monoterapia) El participante tiene confirmación histológica o citológica de NSCLC metastásico impulsado por MET que se definirá por la presencia de uno de los siguientes:

   1. MET Exon 14 saltando la mutación según lo determinado por el ensayo NGS certificado por CLIA. Esto se puede determinar mediante un ensayo basado en ctDNA o mediante pruebas locales de muestras de tejido.
   2. Amplificaciones MET (definidas como MET/CEP7 ≥ 4 usando FISH)
   3. Fusiones MET según lo determinado por el ensayo NGS certificado por CLIA. Esto se puede determinar mediante un ensayo basado en ctDNA o mediante pruebas locales para muestras de tejido.
   4. Se pueden considerar otros casos impulsados ​​por MET después de la consulta y aprobación del investigador principal (PI).

   Grupo 2 (Combinación) El participante tiene confirmación histológica o citológica de NSCLC metastásico con otro factor documentado (p. ej., alteraciones de EGFR o ALK) en el que hay evidencia de resistencia adquirida impulsada por MET (incluido cualquiera de los mecanismos MET señalados para el aumento de la dosis/expansión del SNC) Sin embargo, debido a la posible naturaleza subclonal de la resistencia adquirida, se permitirá explícitamente MET/CEP7 ≥3 o equivalente, u otros casos potenciales con evidencia biológica plausible después de la consulta y aprobación de PI).

2. El participante es capaz de comprender y firmar voluntariamente un consentimiento informado por escrito y está dispuesto y es capaz de cumplir con los requisitos del protocolo.
3. El participante es hombre o mujer y tiene al menos 18 años de edad.
4. El participante tiene al menos 1 lesión medible según los criterios RECIST v1.1 mediante tomografía computarizada (TC) o imagen de resonancia magnética (IRM). Solo se permitirá la enfermedad evaluable en la cohorte de aumento de dosis. En la cohorte de eficacia del SNC, al menos una lesión medible debe ser intracraneal. La mensurabilidad del SNC se define a continuación. Las lesiones medibles del SNC ≥10 mm en cualquier cohorte deben capturarse como lesiones diana RECIST globales e intracraneales. Las lesiones del SNC de 5-9 mm pueden incluirse solo en el conjunto de datos intracraneales.
5. El participante tiene una puntuación del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2 o una puntuación de Karnofsky de ≥ 60.
6. El participante tiene una expectativa de vida de más de 12 semanas.
7. El participante puede ingerir medicamentos orales.

8. El participante ha recibido la dosis final de cualquiera de los siguientes tratamientos/procedimientos con los intervalos mínimos especificados antes de la primera dosis del fármaco del estudio (a menos que, en opinión del investigador y del monitor médico, el medicamento no interfiera con el estudio ni comprometa la seguridad del participante).

   Quimioterapia 28 días Conjugado de anticuerpo y fármaco (ADC)* 28 días Inhibidores del punto de control inmunitario (ICI) 28 días Radioterapia estereotáctica (SRS) 14 días Inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) † 7 días

   *La terapia previa de MET no penetrante del SNC (crizotinib o anticuerpos dirigidos contra MET) está permitida en el Grupo 1 (tanto el aumento de la dosis como la cohorte de Evaluación de la Eficacia del SNC).

   † Para los pacientes en el Grupo 2 (tepotinib para la resistencia adquirida a MET), se permitirá que los pacientes continúen con su TKI anterior sin necesidad de una terapia de lavado. No se permitirá ninguna terapia MET previa dentro del año anterior al inicio del estudio para los pacientes considerados para el Brazo 2.

9. El participante tiene una función orgánica adecuada según lo determinado por los siguientes valores de laboratorio.

Recuento absoluto de neutrófilos (RAN)* ≥ 1.500/mm3 (≥ 1,5 x 109/L) Plaquetas† ≥ 75.000/mm3 (≥ 50 x 109/L) Hemoglobina† ≥ 9 g/dL Creatinina sérica ≤ 2 x límite superior normal (LSN) ) Transaminasas hepáticas (ALT/AST) ≤ 3 x LSN

• 5 x ULN, si hay metástasis hepáticas en el cribado Bilirrubina ≤ 1,5 x ULN

• 3,0 x ULN, si el paciente tiene la enfermedad de Gilbert Amilasa y lipasa ≤ 1,5 x ULN

  • Los participantes no pueden recibir apoyo de factor de crecimiento mediante el factor de colonia estimulante de granulocitos (G-CSF) durante la visita de selección.

    †Los participantes no pueden recibir apoyo para transfusiones hasta una semana antes del período de selección.

    10. El participante debe cumplir con las siguientes condiciones radiográficas antes de la inscripción (cohorte de expansión del SNC)

    una. Las metástasis cerebrales no tratadas y medibles (≥ 5 mm) se considerarán lesiones diana siempre que: i. El paciente está asintomático ii. El paciente recibe menos de 20 mg de equivalentes de prednisolona al día antes de inscribirse en el estudio b. Las metástasis cerebrales medibles y tratadas (≥ 10 mm) que crecen después de la radioterapia de todo el cerebro (WBRT) o la resección se permiten como lesiones objetivo, pero las lesiones que crecen después de la radiocirugía estereotáctica (SRS) se permiten como lesiones objetivo solo si se descarta la necrosis por radiación o la pseudoprogresión.

    C. Se permite la enfermedad leptomeníngea (confirmada mediante MRI o muestreo de LCR) siempre que no sea el único sitio de la enfermedad. Si la enfermedad leptomeníngea está presente, no contará como enfermedad medible.

    11. Participante femenina en edad fértil (definida como una mujer sexualmente madura que no se ha sometido a una histerectomía [extirpación quirúrgica del útero] u ovariectomía bilateral [extirpación quirúrgica de ambos ovarios], o si tiene ≥ 45 años, no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos [es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento durante los 24 meses consecutivos anteriores]) debe:

    una. Tener 2 pruebas de embarazo negativas verificadas por el investigador antes de comenzar la terapia del estudio. Esto se aplica incluso si el sujeto practica una verdadera abstinencia* del contacto heterosexual.

    b. Comprometerse a una verdadera abstinencia* del contacto heterosexual (que debe revisarse mensualmente) o aceptar usar y ser capaz de cumplir con 2 métodos anticonceptivos efectivos sin interrupción 28 días antes de comenzar el producto en investigación, durante la terapia del estudio (incluido interrupciones de la dosis), y durante 120 días después de la interrupción (o más si así lo exigen los requisitos locales) del tratamiento del estudio. Los 2 métodos anticonceptivos pueden ser 2 métodos de barrera o un método de barrera más un método hormonal para prevenir el embarazo.

    12. El participante masculino debe practicar la verdadera abstinencia* (que debe revisarse mensualmente) o aceptar usar un condón durante el contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer en edad fértil mientras participa en el estudio, durante las interrupciones de la dosis y para al menos 3 meses después de la suspensión del producto en investigación (o más si así lo exigen los requisitos locales), incluso si se ha sometido a una vasectomía satisfactoria.

  • La verdadera abstinencia es aceptable cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. Nota: La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

Criterio de exclusión:

Los participantes que cumplan CUALQUIERA de los siguientes criterios no son elegibles para participar en el estudio

1. El participante ha recibido un fármaco en investigación dentro de un período de 28 días (o dentro de las 5 vidas medias, lo que sea más corto) antes de la primera dosis del fármaco del estudio o está participando actualmente en otro ensayo clínico de intervención, a menos que en opinión del investigador y el médico. Monitor, el medicamento no interferirá con los procedimientos del estudio ni comprometerá la seguridad del sujeto.
2. Los participantes con enfermedad leptomeníngea aislada no son elegibles. Los pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas pueden ser potencialmente elegibles siempre que se cumplan todos los criterios siguientes: 1) no estén tomando prednisolona equivalente a 20 mg al día antes de inscribirse en el estudio y 2) se permitirán anticonvulsivos siempre que el paciente haya estado en una dosis estable durante un período de 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
3. El participante tiene evidencia clínica o antecedentes de obstrucción intestinal significativa en curso que limita la ingesta oral, síndromes de malabsorción activos no controlados o cualquier otro trastorno o defecto gastrointestinal que podría interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción del fármaco del estudio y/o predisponer al sujeto a un mayor riesgo de toxicidad gastrointestinal.
4. El participante tiene insuficiencia cardíaca clase III o IV de la Asociación de Nueva York.
5. El participante tiene síndrome coronario agudo sintomático, angina inestable o isquemia activa que requiere colocación de stent en la arteria coronaria, angioplastia o injerto de derivación en las 12 semanas anteriores al inicio del fármaco en investigación.

6. El participante tiene evidencia de arritmias actuales, incontroladas, clínicamente significativas e inestables. Los participantes que reciben terapia antiarrítmica activa no son elegibles con las siguientes excepciones:

   1. Participantes con fibrilación auricular controlada médicamente durante más de 1 mes antes del día 1 del estudio.
   2. Participantes que tienen marcapasos médicos para el control de las arritmias.
7. El participante tiene hipertensión médicamente no controlada (definida como > 160 mmHg de presión arterial sistólica (PAS) y > 100 mmHg de presión arterial diastólica (PAD).
8. El participante tiene pancreatitis activa/crónica no controlada con amilasa/lipasa sérica ≥ 1,5 LSN.
9. El participante tiene VIH/SIDA no tratado. Serán elegibles los pacientes con VIH tratado y estable (definido como recuento de CD4 >200 células/mm3 y carga viral de VIH indetectable) con seguimiento ambulatorio activo, crónico y conocido con un especialista en VIH.
10. El participante tiene una infección por hepatitis B o C activa/crónica, conocida, no tratada.
11. El participante tiene una enfermedad médica concurrente y no controlada que impediría la realización y evaluación del estudio, incluidas, entre otras, las siguientes condiciones médicas: una infección activa que requiere terapia sistémica, trastorno hemorrágico, diabetes mellitus, enfermedades pulmonares o enfermedad hepática alcohólica.
12. La participante es una mujer embarazada o lactante.
13. El participante tiene antecedentes de reacciones alérgicas graves a cualquiera de los componentes de la intervención del estudio.
14. El participante tiene una afección médica o psiquiátrica que podría comprometer su capacidad para dar su consentimiento informado por escrito o para cumplir con las visitas y los procedimientos del protocolo del estudio.
15. El participante tiene toxicidades reversibles significativas de la terapia anterior contra el cáncer que no se han recuperado al Grado 1 o al valor inicial (se permitirán grados más altos de alopecia y neuropatía hasta el Grado 2).
16. El participante tiene una enfermedad pulmonar intersticial preexistente clínicamente significativa (en opinión del investigador) o neumonitis que requiere tratamiento con esteroides.