Keskushermoston annoksen eskalaatio/tepotinibin laajentaminen MET-ohjatussa NSCLC:ssä

Sisällyttämiskriteerit:

Osallistujat, jotka täyttävät KAIKKI seuraavat kriteerit, ovat kelpoisia

1. Käsivarsi 1 (monoterapia) Osallistujalla on histologinen tai sytologinen vahvistus metastasoituneesta MET-ohjatusta NSCLC:stä, joka määritellään jonkin seuraavista:

   1. MET Exon 14 ohittaa mutaatio määritettynä CLIA-sertifioidulla NGS-määrityksellä. Tämä voidaan varmistaa joko ctDNA-pohjaisella määrityksellä tai paikallisella kudosnäytteiden testauksella.
   2. MET-vahvistukset (määritelty MET/CEP7 ≥ 4 FISH:n avulla)
   3. MET-fuusiot määritettynä CLIA-sertifioidulla NGS-määrityksellä. Tämä voidaan varmistaa joko ctDNA-pohjaisella määrityksellä tai paikallisella kudosnäytteiden testauksella.
   4. Muita MET-perusteisia tapauksia voidaan harkita päätutkijan (PI) kuulemisen ja hyväksynnän jälkeen.

   Käsivarsi 2 (yhdistelmä) Osallistujalla on histologinen tai sytologinen vahvistus metastasoituneesta NSCLC:stä ja dokumentoidusta muusta tekijästä (esim. EGFR- tai ALK-muutokset), jossa on näyttöä MET-ohjatusta hankitusta resistenssistä (mukaan lukien mikä tahansa MET-mekanismeista, jotka on havaittu annoksen nostamisen/keskushermoston laajenemisen yhteydessä monoterapia-aseita, mutta hankitun resistenssin mahdollisen subklonaalisen luonteen vuoksi MET/CEP7 ≥3 tai vastaava on nimenomaisesti sallittu tai muut mahdolliset tapaukset, joissa on uskottavaa biologista näyttöä PI:n kuulemisen ja hyväksynnän jälkeen).

2. Osallistuja pystyy ymmärtämään ja vapaaehtoisesti allekirjoittamaan kirjallisen tietoisen suostumuksen ja on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollan vaatimuksia.
3. Osallistuja on mies tai nainen ja vähintään 18-vuotias.
4. Osallistujalla on vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECIST v1.1 -kriteereillä käyttäen tietokonetomografiaa (CT) tai magneettikuvaa (MRI). Pelkästään arvioitava sairaus sallitaan annoksen korotuskohortissa. Keskushermoston tehokkuuskohortissa vähintään yhden mitattavissa olevan vaurion on oltava kallonsisäinen. Keskushermoston mitattavuus määritellään seuraavasti. Mitattavissa olevat keskushermoston leesiot, jotka ovat ≥ 10 mm missä tahansa kohortissa, on kirjattava kokonais- ja kallonsisäisiksi RECIST-kohdevaurioiksi. 5–9 mm:n keskushermoston leesiot voidaan sisällyttää pelkkään kallonsisäiseen tietosarjaan.
5. Osallistujalla on Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) pistemäärä 0–2 tai Karnofskyn pistemäärä ≥ 60.
6. Osallistujan elinajanodote on yli 12 viikkoa.
7. Osallistuja pystyy nielemään suun kautta annettavia lääkkeitä.

8. Osallistuja on saanut viimeisen annoksen mistä tahansa seuraavista hoidoista/toimenpiteistä määritellyin vähimmäisvälein ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta (ellei tutkijan ja lääketieteellisen monitorin mielestä lääkitys häiritse tutkimusta tai vaaranna osallistujan turvallisuutta).

   Kemoterapia 28 päivää Vasta-ainekonjugaatti (ADC)* 28 päivää Immuunitarkistuspisteen estäjät (ICI) 28 päivää Stereotaktinen sädehoito (SRS) 14 päivää Tyrosiinikinaasin estäjä (TKI) † 7 päivää

   *Aiempi ei-CNS-penetrantti MET-hoito (krisotinibi tai MET:lle suunnatut vasta-aineet) on sallittu haarassa 1 (sekä annoksen nostaminen että keskushermoston tehokkuuden arviointikohortti).

   † Potilaat, jotka kuuluvat haaraan 2 (tepotinibi hankitun MET-resistenssin hoitoon), potilaiden annetaan jatkaa aiemman TKI:n kanssa ilman huuhtoutumishoitoa. Aiempaa MET-hoitoa ei sallita yhden vuoden aikana ennen tutkimuksen aloittamista potilaille, joita harkitaan haarassa 2.

9. Osallistujalla on riittävä elintoiminto seuraavien laboratorioarvojen mukaan.

Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC)* ≥ 1 500/mm3 (≥ 1,5 x 109/L) Verihiutaleet† ≥ 75 000/mm3 (≥ 50 x 109/L) Hemoglobiini† ≥ UL creatN dl seerumin yläraja ) Maksan transaminaasit (ALT/AST) ≤ 3 x ULN

• 5 x ULN, jos maksametastaaseja on seulonnassa Bilirubiini ≤ 1,5 x ULN

• 3,0 x ULN, jos potilaalla on Gilbertin tauti, amylaasi ja lipaasi ≤ 1,5 x ULN

  • Osallistujat eivät voi saada kasvutekijätukea käyttämällä granulosyyttejä stimuloivaa pesäketekijää (G-CSF) seulontakäynnin aikana.

    †Osallistujat eivät voi saada verensiirtotukea viikkoa ennen seulontajaksoa.

    10. Osallistujan on täytettävä seuraavat radiografiset ehdot ennen ilmoittautumista (CNS-laajennuskohortti)

    a. Mitattavissa olevat, hoitamattomat aivometastaasit (≥ 5 mm) katsotaan kohdeleesioksi, jos: i. Potilas on oireeton ii. Potilas saa alle 20 mg prednisoloniekvivalenttia päivittäin ennen tutkimukseen b ilmoittautumista. Kokoaivojen sädehoidon (WBRT) tai resektion jälkeen kasvavat mitattavat, hoidetut aivometastaasid (≥ 10 mm) ovat sallittuja kohdevaurioina, mutta stereotaktisen radiokirurgian (SRS) jälkeen kasvavat leesiot sallitaan kohdevaurioina vain, jos säteilynekroosi tai pseudoprogressio on suljettu pois.

    c. Leptomeningeaalinen tauti (joko MRI- tai CSF-näytteenotolla varmistettu) on sallittu, jos tämä ei ole ainoa sairauskohta. Jos leptomeningeaalista sairautta esiintyy, sitä ei lasketa mitattavissa olevaksi sairaudeksi.

    11. Hedelmällisessä iässä oleva naispuolinen osallistuja (määritelty seksuaalisesti kypsäksi naiseksi, jolle ei ole tehty kohdunpoistoa [kohdun kirurginen poisto] tai molemminpuolinen munasarjojen poisto [molempien munasarjojen kirurginen poisto] tai jos ≥ 45-vuotias, ei ole luonnollisesti ollut postmenopausaalisessa vähintään 24 peräkkäisen kuukauden ajan [eli hänellä on ollut kuukautiset milloin tahansa edeltävän 24 peräkkäisen kuukauden aikana]) on:

    a. Sinulla on kaksi negatiivista raskaustestiä, jotka tutkija on vahvistanut ennen tutkimushoidon aloittamista. Tämä pätee, vaikka tutkittava harjoittaisi todellista pidättymistä* heteroseksuaalisesta kontaktista.

    b. Sitoudu joko todelliseen pidättymiseen* heteroseksuaalisesta kontaktista (joka on tarkistettava kuukausittain) tai suostu käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää ja pystyä noudattamaan niitä keskeytyksettä 28 päivää ennen tutkimustuotteen aloittamista tutkimushoidon aikana (mukaan lukien annosten keskeytykset) ja 120 päivää tutkimushoidon lopettamisen jälkeen (tai pidempään, jos paikalliset vaatimukset sitä edellyttävät). Kaksi ehkäisymenetelmää voivat olla joko kaksi estemenetelmää tai estemenetelmä sekä hormonaalinen raskauden ehkäisymenetelmä.

    12. Miespuolisen osallistujan on harjoitettava todellista pidättymistä* (joka on tarkistettava kuukausittain) tai suostuttava käyttämään kondomia seksuaalisessa kanssakäymisessä raskaana olevan naisen tai hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa tutkimukseen osallistumisen aikana, annosten keskeytysten aikana ja vähintään 3 kuukautta tutkimustuotteen lopettamisen jälkeen (tai pidempään, jos paikalliset vaatimukset sitä edellyttävät), vaikka hänelle olisi tehty onnistunut vasektomia.

  • Todellinen pidättäytyminen on hyväksyttävää, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. Huomautus: Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

Poissulkemiskriteerit:

Osallistujat, jotka täyttävät MINKÄÄN seuraavista kriteereistä, eivät ole oikeutettuja osallistumaan tutkimukseen

1. Osallistuja on saanut tutkimuslääkettä 28 vuorokauden aikana (tai 5 puoliintumisajan sisällä, sen mukaan kumpi on lyhyempi) ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai osallistuu parhaillaan toiseen interventiotutkimukseen, ellei tutkija ja lääkäri katso Tarkkaile, lääkitys ei häiritse tutkimusmenetelmiä tai vaaranna koehenkilön turvallisuutta.
2. Osallistujat, joilla on eristetty leptomeningeaalinen sairaus, eivät ole tukikelpoisia. Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​aivometastaaseja, voivat olla kelvollisia edellyttäen, että kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät: 1) he eivät saa 20 mg:n prednisolonia päivittäin ennen tutkimukseen ilmoittautumista ja 2) epilepsialääkkeet ovat sallittuja edellyttäen, että potilas on saanut vakaan annoksen. 2 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
3. Osallistujalla on kliinistä näyttöä tai historiaa jatkuvasta merkittävästä suolen tukkeutumisesta, joka rajoittaa oraalista saantia, aktiivisia kontrolloimattomia imeytymishäiriöitä tai muita maha-suolikanavan häiriöitä tai vikoja, jotka häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa tai erittymistä ja/tai altistavat potilaan lisääntynyt maha-suolikanavan toksisuuden riski.
4. Osallistujalla on New York Associationin luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta.
5. Osallistujalla on oireellinen akuutti sepelvaltimooireyhtymä, epästabiili angina pectoris tai aktiivinen iskemia, joka vaatii sepelvaltimon stentointia, angioplastiaa tai ohitusleikkausta 12 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.

6. Osallistujalla on näyttöä nykyisistä, hallitsemattomista, kliinisesti merkittävistä, epästabiileista rytmihäiriöistä. Aktiivista rytmihäiriöhoitoa saavat osallistujat eivät ole oikeutettuja seuraaviin poikkeuksiin:

   1. Osallistujat, joilla on lääketieteellisesti hallinnassa eteisvärinä yli 1 kuukauden ajan ennen tutkimuspäivää 1.
   2. Osallistujat, joilla on lääketieteelliset sydämentahdistimet rytmihäiriöiden hallitsemiseksi.
7. Osallistujalla on lääketieteellisesti hallitsematon hypertensio (määritelty > 160 mmHg systoliseksi verenpaineeksi (SBP) ja > 100 mmHg diastoliseksi verenpaineeksi (DBP).
8. Osallistujalla on aktiivinen/krooninen, hallitsematon haimatulehdus, jonka seerumin amylaasi/lipaasi on ≥ 1,5 ULN.
9. Osallistujalla on hoitamaton tunnettu HIV/AIDS. Potilaat, joilla on hoidettu ja stabiili HIV (määritelty CD4-määräksi >200 solua/mm3 ja HIV-viruskuormitukseksi havaitsematon) ja joilla on aktiivinen, krooninen, tunnettu avohoito HIV-asiantuntijan kanssa, ovat kelpoisia.
10. Osallistujalla on aktiivinen/krooninen, tunnettu, hoitamaton hepatiitti B tai C infektio.
11. Osallistujalla on samanaikainen ja hallitsematon lääketieteellinen sairaus, joka estäisi tutkimuksen suorittamisen ja arvioinnin, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet: aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa, verenvuotohäiriö, diabetes mellitus, keuhkosairaudet tai alkoholiperäinen maksasairaus.
12. Osallistuja on raskaana oleva tai imettävä nainen.
13. Osallistujalla on ollut vakavia allergisia reaktioita jollekin tutkimuksen interventiokomponentista.
14. Osallistujalla on lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, joka saattaa vaarantaa hänen kykynsä antaa kirjallinen tietoinen suostumus tai noudattaa tutkimusprotokollan käyntejä ja menettelyjä.
15. Osallistujalla on merkittäviä palautuvia myrkyllisyyksiä aikaisemmasta syöpähoidosta, jotka eivät ole toipuneet asteeseen 1 tai lähtötasoon (korkeammat kaljuuntuminen ja neuropatia asteeseen 2 asti sallitaan).
16. Osallistujalla on kliinisesti merkittävä (tutkijan mielestä) interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkotulehdus, joka vaatii steroidihoitoa.