Augmentation/expansion de la dose au niveau du SNC du tépotinib dans le NSCLC induit par le MET

Critère d'intégration:

Les participants qui répondent à TOUS les critères suivants sont éligibles

1. Bras 1 (Monothérapie) Le participant a une confirmation histologique ou cytologique d'un NSCLC métastatique induit par MET qui sera défini par la présence de l'un des éléments suivants :

   1. MET Exon 14 sautant la mutation telle que déterminée par le test NGS certifié CLIA. Cela peut être vérifié soit par un test basé sur l'ADNc, soit par des tests locaux d'échantillons de tissus.
   2. Amplifications MET (définies comme MET/CEP7 ≥ 4 avec FISH)
   3. Fusions MET telles que déterminées par un test NGS certifié CLIA. Cela peut être vérifié soit par un test basé sur l'ADNc, soit par des tests locaux pour des échantillons de tissus.
   4. D'autres cas liés au MET peuvent être envisagés après consultation et approbation par le chercheur principal (PI).

   Bras 2 (combinaison) Le participant a une confirmation histologique ou cytologique d'un CPNPC métastatique avec un autre facteur documenté (par exemple, des altérations de l'EGFR ou de l'ALK) dans lequel il existe des preuves de résistance acquise induite par MET (y compris l'un des mécanismes MET notés pour l'augmentation de la dose/l'expansion du SNC les bras de monothérapie, cependant en raison de la nature sous-clonale potentielle de la résistance acquise MET/CEP7 ≥3 ou équivalent sera explicitement autorisé, ou d'autres cas potentiels avec des preuves biologiques plausibles après consultation et approbation par PI).

2. Le participant est capable de comprendre et de signer volontairement un consentement éclairé écrit et est disposé et capable de se conformer aux exigences du protocole.
3. Le participant est un homme ou une femme âgé d'au moins 18 ans.
4. Le participant a au moins 1 lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1 à l'aide d'une tomodensitométrie (CT) ou d'une image par résonance magnétique (IRM). La maladie évaluable seule sera autorisée dans la cohorte d'escalade de dose. Dans la cohorte d'efficacité sur le SNC, au moins une lésion mesurable doit être intracrânienne. La mesurabilité du SNC est définie ci-dessous. Les lésions mesurables du SNC ≥ 10 mm dans n'importe quelle cohorte doivent être capturées en tant que lésions cibles RECIST globales et intracrâniennes. Les lésions du SNC de 5 à 9 mm peuvent être incluses dans l'ensemble de données intracrâniennes seules.
5. Le participant a un score ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2 ou un score de Karnofsky ≥ 60.
6. Le participant a une espérance de vie supérieure à 12 semaines.
7. Le participant est capable d'ingérer des médicaments par voie orale.

8. Le participant a reçu la dose finale de l'un des traitements/procédures suivants avec les intervalles minimaux spécifiés avant la première dose du médicament à l'étude (à moins que de l'avis de l'investigateur et du moniteur médical, le médicament n'interférera pas avec l'étude ou ne compromettra pas la sécurité du participant).

   Chimiothérapie 28 jours Conjugué anticorps-médicament (ADC)* 28 jours Inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI) 28 jours Radiothérapie stéréotaxique (SRS) 14 jours Inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) † 7 jours

   * Un traitement antérieur par MET par ressuage non pénétrant dans le SNC (crizotinib ou anticorps dirigés contre MET) est autorisé dans le groupe 1 (à la fois l'escalade de dose et la cohorte d'évaluation de l'efficacité sur le SNC).

   † Pour les patients du bras 2 (tépotinib pour la résistance acquise au MET), les patients seront autorisés à continuer leur TKI antérieur sans avoir besoin d'un traitement de sevrage. Aucune thérapie MET antérieure dans l'année précédant le début de l'étude ne sera autorisée pour les patients considérés pour le bras 2.

9. Le participant a une fonction organique adéquate, déterminée par les valeurs de laboratoire suivantes.

Nombre absolu de neutrophiles (ANC)* ≥ 1 500/mm3 (≥ 1,5 x 109/L) Plaquettes† ≥ 75 000/mm3 (≥ 50 x 109/L) Hémoglobine† ≥ 9 g/dL Créatinine sérique ≤ 2 x limite supérieure normale (LSN) ) Transaminases hépatiques (ALT/AST) ≤ 3 x LSN

• 5 x LSN, si des métastases hépatiques sont présentes lors du dépistage Bilirubine ≤ 1,5 x LSN

• 3,0 x LSN, si le patient a la maladie de Gilbert Amylase et lipase ≤ 1,5 x LSN

  • Les participants ne peuvent pas recevoir de soutien du facteur de croissance en utilisant le facteur de colonie stimulant les granulocytes (G-CSF) pendant la visite de dépistage.

    †Les participants ne peuvent pas recevoir de soutien transfusionnel jusqu'à une semaine avant la période de dépistage.

    10. Le participant doit remplir les conditions radiographiques suivantes avant l'inscription (cohorte d'expansion du SNC)

    une. Les métastases cérébrales mesurables et non traitées (≥ 5 mm) seront considérées comme des lésions cibles à condition que : i. Le patient est asymptomatique ii. Le patient prend moins de 20 mg d'équivalents de prednisolone par jour avant de s'inscrire à l'étude b. Les métastases cérébrales mesurables et traitées (≥ 10 mm) qui se développent après une radiothérapie du cerveau entier (WBRT) ou une résection sont autorisées comme lésions cibles, mais les lésions qui se développent après une radiochirurgie stéréotaxique (SRS) ne sont autorisées comme lésions cibles que si la nécrose radique ou la pseudo-progression sont exclues.

    c. La maladie leptoméningée (confirmée par IRM ou prélèvement de LCR) est autorisée à condition qu'il ne s'agisse pas du seul site de la maladie. Si une maladie leptoméningée est présente, elle ne sera pas considérée comme une maladie mesurable.

    11. Participante en âge de procréer (définie comme une femme sexuellement mature qui n'a pas subi d'hystérectomie [ablation chirurgicale de l'utérus] ou d'ovariectomie bilatérale [ablation chirurgicale des deux ovaires], ou si ≥ 45 ans, n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 24 mois consécutifs [c'est-à-dire, a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents]) doit :

    une. Avoir 2 tests de grossesse négatifs vérifiés par l'investigateur avant de commencer le traitement à l'étude. Ceci s'applique même si le sujet pratique une véritable abstinence* de contact hétérosexuel.

    b. Soit s'engager à une véritable abstinence* de contacts hétérosexuels (qui doit être réexaminé mensuellement) soit accepter d'utiliser et être en mesure de se conformer à 2 méthodes de contraception efficaces sans interruption 28 jours avant de commencer le produit expérimental, pendant le traitement à l'étude (y compris interruptions de dose), et pendant 120 jours après l'arrêt (ou plus si les exigences locales l'exigent) du traitement à l'étude. Les 2 méthodes de contraception peuvent être soit 2 méthodes barrières, soit une méthode barrière plus une méthode hormonale pour prévenir la grossesse.

    12. Le participant masculin doit pratiquer une véritable abstinence* (qui doit être revue tous les mois) ou accepter d'utiliser un préservatif lors d'un contact sexuel avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer pendant sa participation à l'étude, pendant les interruptions de dose et pour au moins 3 mois après l'arrêt du produit expérimental (ou plus si les exigences locales l'exigent), même s'il a subi une vasectomie réussie.

  • La véritable abstinence est acceptable lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. Remarque : L'abstinence périodique (p. ex. calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

Critère d'exclusion:

Les participants qui répondent à l'UN des critères suivants ne sont pas éligibles pour participer à l'étude

1. Le participant a reçu un médicament expérimental dans une période de 28 jours (ou dans les 5 demi-vies, selon la plus courte) avant la première dose du médicament à l'étude ou participe actuellement à un autre essai clinique interventionnel, sauf si de l'avis de l'investigateur et du médecin Surveillez, le médicament n'interférera pas avec les procédures d'étude ou ne compromettra pas la sécurité du sujet.
2. Les participants atteints d'une maladie leptoméningée isolée ne sont pas éligibles. Les patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques peuvent être potentiellement éligibles à condition que tous les critères suivants soient remplis : 1) ils ne prennent pas quotidiennement l'équivalent de 20 mg de prednisolone avant de s'inscrire à l'étude et 2) les anticonvulsivants seront autorisés à condition que le patient ait reçu une dose stable. pendant une période de 2 semaines avant la première dose du médicament à l'étude.
3. Le participant a des preuves cliniques ou des antécédents d'occlusion intestinale importante en cours limitant l'apport oral, de syndromes de malabsorption actifs non contrôlés ou de tout autre trouble ou défaut gastro-intestinal qui interférerait avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion du médicament à l'étude et/ou prédisposerait le sujet à un risque accru de toxicité gastro-intestinale.
4. Le participant a une insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Association.
5. Le participant présente un syndrome coronarien aigu symptomatique, une angine de poitrine instable ou une ischémie active nécessitant un stenting de l'artère coronaire, une angioplastie ou un pontage dans les 12 semaines précédant le début du médicament expérimental.

6. Le participant présente des signes d'arythmies actuelles, incontrôlées, cliniquement significatives et instables. Les participants recevant un traitement anti-arythmique actif ne sont pas éligibles avec les exceptions suivantes :

   1. Participants atteints de fibrillation auriculaire contrôlée médicalement depuis plus d'un mois avant le premier jour de l'étude.
   2. Les participants qui ont des stimulateurs cardiaques médicaux pour le contrôle des arythmies.
7. Le participant a une hypertension médicalement non contrôlée (définie comme > 160 mmHg de pression artérielle systolique (PAS) et > 100 mmHg de pression artérielle diastolique (PAD).
8. Le participant a une pancréatite active/chronique non contrôlée avec une amylase/lipase sérique ≥ 1,5 LSN.
9. Le participant a un VIH/SIDA connu non traité. Les patients atteints d'un VIH traité et stable (défini comme un nombre de CD4 > 200 cellules/mm3 et une charge virale VIH indétectable) avec un suivi ambulatoire actif, chronique et connu avec un spécialiste du VIH seront éligibles.
10. Le participant a une infection active/chronique, connue, non traitée, de l'hépatite B ou C.
11. Le participant a une maladie médicale concomitante et non contrôlée qui empêcherait la conduite et l'évaluation de l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions médicales suivantes : une infection active nécessitant une thérapie systémique, un trouble de la coagulation, le diabète sucré, des maladies pulmonaires ou une maladie alcoolique du foie.
12. La participante est une femme enceinte ou allaitante.
13. Le participant a des antécédents de réactions allergiques graves à l'un des composants de l'intervention de l'étude.
14. Le participant a une condition médicale ou psychiatrique, qui pourrait compromettre sa capacité à donner un consentement éclairé écrit ou à se conformer aux visites et procédures du protocole d'étude.
15. Le participant a des toxicités réversibles importantes d'un traitement anticancéreux antérieur qui n'ont pas récupéré au grade 1 ou au niveau de référence (des grades plus élevés d'alopécie et de neuropathie jusqu'au grade 2 seront autorisés).
16. Le participant a une maladie pulmonaire interstitielle préexistante cliniquement significative (de l'avis de l'investigateur) ou une pneumonite nécessitant un traitement aux stéroïdes.