CNS-dosupptrappning/expansion av tepotinib vid MET-driven NSCLC

Inklusionskriterier:

Deltagare som uppfyller ALLA följande kriterier är berättigade

1. Arm 1 (monoterapi) Deltagare har histologisk eller cytologisk bekräftelse på metastaserande MET-driven NSCLC som kommer att definieras av närvaron av något av följande:

   1. MET Exon 14 hoppar över mutation som bestämts av CLIA-certifierad NGS-analys. Detta kan fastställas antingen genom ctDNA-baserad analys eller genom lokal testning av vävnadsprover.
   2. MET-förstärkningar (definierad som MET/CEP7 ≥ 4 med FISH)
   3. MET-fusioner som bestämts av CLIA-certifierad NGS-analys. Detta kan fastställas antingen genom ctDNA-baserad analys eller genom lokal testning för vävnadsprover.
   4. Andra MET-drivna fall kan övervägas efter samråd och godkännande av huvudutredaren (PI).

   Arm 2 (kombination) Deltagaren har histologisk eller cytologisk bekräftelse på metastatisk NSCLC med dokumenterad annan drivkraft (t.ex. EGFR- eller ALK-förändringar) där det finns bevis för MET-driven förvärvad resistens (inklusive någon av MET-mekanismerna noterade för dosökning/CNS-expansion monoterapiarmar, men på grund av den potentiella subklonala naturen av förvärvad resistens kommer MET/CEP7 ≥3 eller motsvarande uttryckligen att tillåtas, eller andra potentiella fall med rimliga biologiska bevis efter samråd och godkännande av PI).

2. Deltagaren kan förstå och frivilligt underteckna ett skriftligt informerat samtycke och är villig och kapabel att följa protokollets krav.
3. Deltagare är en man eller kvinna och minst 18 år.
4. Deltagaren har minst 1 mätbar lesion enligt RECIST v1.1-kriterier med hjälp av datortomografi (CT) eller magnetisk resonansbild (MRT). Enbart utvärderbar sjukdom kommer att tillåtas i dosökningskohorten. I CNS-effektivitetskohorten måste minst en mätbar lesion vara intrakraniell. CNS-mätbarhet definieras enligt nedan. Mätbara CNS-lesioner ≥10 mm i valfri kohort måste fångas som övergripande och intrakraniella RECIST-målskador. CNS-lesioner 5-9 mm kan inkluderas enbart i intrakraniell datauppsättning.
5. Deltagaren har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-poäng på 0-2 eller Karnofsky-poäng på ≥ 60.
6. Deltagaren har en förväntad livslängd på mer än 12 veckor.
7. Deltagaren kan inta orala mediciner.

8. Deltagaren har fått den slutliga dosen av någon av följande behandlingar/procedurer med de angivna minimiintervallen före den första dosen av studieläkemedlet (såvida inte enligt utredarens och medicinska övervakarens åsikt kommer medicineringen inte att störa studien eller äventyra deltagarnas säkerhet).

   Kemoterapi 28 dagar Antikroppsläkemedelskonjugat (ADC)* 28 dagar Immunkontrollpunktshämmare (ICI) 28 dagar Stereotaktisk strålbehandling (SRS) 14 dagar Tyrosinkinashämmare (TKI) † 7 dagar

   *Tidigare icke-CNS penetrerande MET-terapi (crizotinib eller antikroppar riktade mot MET) är tillåten i arm 1 (både dosökning och CNS-effektivitetsutvärderingskohorten).

   † För patienter i arm 2 (tepotinib för förvärvad MET-resistens), kommer patienter att tillåtas att stanna kvar på sin tidigare TKI utan behov av en tvättbehandling. Ingen tidigare MET-behandling inom 1 år före studiestart kommer att tillåtas för patienter som övervägs för arm 2.

9. Deltagaren har adekvat organfunktion enligt följande laboratorievärden.

Absolut neutrofilantal (ANC)* ≥ 1 500/mm3 (≥ 1,5 x 109/L) Trombocyter† ≥ 75 000/mm3 (≥ 50 x 109/L) Hemoglobin† ≥ 9 g/dL ≥ 9 g/dL UL, övre normalgräns (i 2 UL) ) Levertransaminaser (ALAT/ASAT) ≤ 3 x ULN

• 5 x ULN, om levermetastaser förekommer vid screening Bilirubin ≤ 1,5 x ULN

• 3,0 x ULN, om patienten har Gilberts sjukdom Amylas och lipas ≤ 1,5 x ULN

  • Deltagarna kan inte få tillväxtfaktorstöd med hjälp av granulocytstimulerande kolonifaktor (G-CSF) under screeningbesöket.

    †Deltagare kan inte få transfusionsstöd upp till en vecka före screeningsperioden.

    10. Deltagaren måste uppfylla följande radiografiska villkor före registreringen (CNS expansionskohort)

    a. Mätbara, obehandlade hjärnmetastaser (≥ 5 mm) kommer att betraktas som målskador förutsatt: i. Patienten är asymtomatisk ii. Patienten går på mindre än 20 mg prednisolonekvivalenter dagligen innan den skrivs in i studie b. Mätbara, behandlade hjärnmetastaser (≥ 10 mm) som växer efter strålbehandling av hela hjärnan (WBRT) eller resektion är tillåtna som målskador, men lesioner som växer efter stereotaktisk strålkirurgi (SRS) tillåts som målskador endast om strålningsnekros eller pseudoprogression är utesluten.

    c. Leptomeningeal sjukdom (bekräftad genom antingen MRT- eller CSF-provtagning) är tillåten förutsatt att detta inte är den enda sjukdomsplatsen. Om leptomeningeal sjukdom är närvarande räknas den inte som mätbar sjukdom.

    11. Kvinnlig deltagare i fertil ålder (definieras som en sexuellt mogen kvinna som inte har genomgått en hysterektomi [kirurgiskt avlägsnande av livmodern] eller bilateral ooforektomi [kirurgiskt avlägsnande av båda äggstockarna], eller om ≥ 45 år gammal, inte har varit naturligt postmenopausal under minst 24 månader i följd [dvs. har haft mens någon gång under de föregående 24 månaderna i följd]) måste:

    a. Ta 2 negativa graviditetstester som verifierats av utredaren innan studieterapi påbörjas. Detta gäller även om försökspersonen utövar sann avhållsamhet* från heterosexuell kontakt.

    b. Antingen förbinder du dig till verklig avhållsamhet* från heterosexuell kontakt (som måste ses över varje månad) eller samtycker till att använda och kunna följa 2 effektiva preventivmetoder utan avbrott 28 dagar före start av prövningsprodukten, under studieterapin (inklusive dosavbrott), och i 120 dagar efter avslutad behandling (eller längre om så krävs enligt lokala krav) av studieterapin. De 2 preventivmetoderna kan antingen vara 2 barriärmetoder eller en barriärmetod plus en hormonell metod för att förhindra graviditet.

    12. Manlig deltagare måste utöva sann abstinens* (som måste ses över varje månad) eller samtycka till att använda kondom under sexuell kontakt med en gravid kvinna eller en kvinna i fertil ålder under deltagande i studien, under dosavbrott och för minst 3 månader efter att prövningsprodukten avbrutits (eller längre om så krävs enligt lokala krav), även om han har genomgått en framgångsrik vasektomi.

  • Sann abstinens är acceptabel när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. Obs: Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder.

Exklusions kriterier:

Deltagare som uppfyller NÅGOT av följande kriterier är inte berättigade att delta i studien

1. Deltagaren har fått ett prövningsläkemedel inom en 28-dagarsperiod (eller inom 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast) före den första dosen av studieläkemedlet eller deltar för närvarande i en annan interventionell klinisk prövning, såvida inte utredaren och läkaren anser Övervaka, medicinen kommer inte att störa studieprocedurerna eller äventyra ämnets säkerhet.
2. Deltagare med isolerad leptomeningeal sjukdom är inte berättigade. Patienter med symtomatiska hjärnmetastaser kan vara potentiellt berättigade förutsatt att alla följande kriterier är uppfyllda: 1) de inte tar prednisolon 20 mg ekvivalenter dagligen innan de registrerades i studien och 2) antikonvulsiva medel kommer att tillåtas förutsatt att patienten har haft en stabil dos under en period av 2 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
3. Deltagaren har kliniska bevis eller historia av pågående betydande tarmobstruktion som begränsar oralt intag, aktiva okontrollerade malabsorptionssyndrom eller någon annan gastrointestinal störning eller defekt som skulle störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av studieläkemedlet och/eller predisponera försökspersonen för en ökad risk för gastrointestinal toxicitet.
4. Deltagaren har New York Association Class III eller IV hjärtsvikt.
5. Deltagaren har symtomatiskt akut kranskärlssyndrom, instabil angina eller aktiv ischemi som kräver koronarartärstentning, angioplastik eller bypasstransplantation inom 12 veckor före påbörjande av prövningsläkemedlet.

6. Deltagaren har bevis på aktuella, okontrollerade, kliniskt signifikanta, instabila arytmier. Deltagare som får aktiv antiarytmisk behandling är inte berättigade med följande undantag:

   1. Deltagare med förmaksflimmer medicinskt kontrollerade i mer än 1 månad före studiedag 1.
   2. Deltagare som har medicinsk pacemaker för kontroll av arytmier.
7. Deltagaren har medicinskt okontrollerad hypertoni (definierad som > 160 mmHg systoliskt blodtryck (SBP) och > 100 mmHg diastoliskt blodtryck (DBP).
8. Deltagaren har aktiv/kronisk, okontrollerad pankreatit med serumamylas/lipas ≥ 1,5 ULN.
9. Deltagaren har obehandlad känd hiv/aids. Patienter med behandlad och stabil HIV (definierat som CD4-antal >200 celler/mm3 och odetekterbar HIV-virusmängd) med aktiv, kronisk, känd poliklinisk uppföljning med en HIV-specialist kommer att vara berättigade.
10. Deltagaren har aktiv/kronisk, känd, obehandlad, hepatit B- eller C-infektion.
11. Deltagaren har en samtidig och okontrollerad medicinsk sjukdom som skulle förhindra studieuppförande och bedömning, inklusive men inte begränsat till följande medicinska tillstånd: en aktiv infektion som kräver systemisk terapi, blödningsrubbning, diabetes mellitus, lungsjukdomar eller alkoholisk leversjukdom.
12. Deltagare är en gravid eller ammande kvinna.
13. Deltagaren har en historia av allvarliga allergiska reaktioner mot någon av studiens interventionskomponenter.
14. Deltagaren har ett medicinskt eller psykiatriskt tillstånd som kan äventyra deras förmåga att ge skriftligt informerat samtycke eller att följa studieprotokollets besök och procedurer.
15. Deltagaren har betydande reversibla toxiciteter från tidigare cancerbehandling som inte har återhämtat sig till grad 1 eller baslinje (högre grader av alopeci och neuropati upp till grad 2 kommer att tillåtas).
16. Deltagaren har redan existerande kliniskt signifikant (enligt utredarens uppfattning) interstitiell lungsjukdom eller pneumonit som kräver steroidbehandling.