Eskalacja/ekspansja dawki tepotynibu w OUN w NSCLC wywołanym przez MET

Kryteria przyjęcia:

Kwalifikują się uczestnicy, którzy spełniają WSZYSTKIE poniższe kryteria

1. Ramię 1 (monoterapia) Uczestnik ma histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie NSCLC z przerzutami wywołanego przez MET, które zostanie określone przez obecność jednego z poniższych:

   1. Mutacja pomijająca ekson 14 MET, jak określono w teście NGS z certyfikatem CLIA. Można to stwierdzić za pomocą testu opartego na ctDNA lub poprzez lokalne badanie próbek tkanek.
   2. Amplifikacje MET (zdefiniowane jako MET/CEP7 ≥ 4 przy użyciu FISH)
   3. Fuzje MET określone za pomocą testu NGS z certyfikatem CLIA. Można to stwierdzić za pomocą testu opartego na ctDNA lub poprzez lokalne testy próbek tkanek.
   4. Inne przypadki oparte na MET mogą być rozważone po konsultacji i zatwierdzeniu przez głównego badacza (PI).

   Ramię 2 (kombinacja) Uczestnik ma histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie NSCLC z przerzutami z udokumentowanym innym czynnikiem sprawczym (np. zmianami EGFR lub ALK), w którym występują dowody nabytej oporności spowodowanej przez MET (w tym którykolwiek z mechanizmów MET odnotowanych dla zwiększania dawki/rozszerzenia OUN monoterapii, jednak ze względu na potencjalną subklonalną naturę oporności nabytej MET/CEP7 ≥3 lub odpowiednik będzie wyraźnie dopuszczony lub inne potencjalne przypadki z wiarygodnymi dowodami biologicznymi po konsultacji i zatwierdzeniu przez PI).

2. Uczestnik jest w stanie zrozumieć i dobrowolnie podpisać pisemną świadomą zgodę oraz jest chętny i zdolny do przestrzegania wymagań protokołu.
3. Uczestnik jest mężczyzną lub kobietą i ma co najmniej 18 lat.
4. Uczestnik ma co najmniej 1 mierzalną zmianę według kryteriów RECIST v1.1 za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI). W kohorcie, w której zwiększa się dawkę, dozwolona będzie wyłącznie choroba podlegająca ocenie. W kohorcie oceniającej skuteczność OUN co najmniej jedna mierzalna zmiana musi dotyczyć wnętrza czaszki. Mierzalność OUN jest zdefiniowana jak poniżej. Mierzalne zmiany w OUN ≥10 mm w dowolnej kohorcie muszą być ujęte jako ogólne i wewnątrzczaszkowe zmiany docelowe RECIST. Zmiany w OUN o wielkości 5-9 mm mogą być uwzględnione w samym zbiorze danych wewnątrzczaszkowych.
5. Uczestnik ma wynik 0-2 w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) lub wynik Karnofsky'ego ≥ 60.
6. Oczekiwana długość życia uczestnika jest większa niż 12 tygodni.
7. Uczestnik jest w stanie przyjmować leki doustne.

8. Uczestnik otrzymał ostatnią dawkę któregokolwiek z poniższych zabiegów/procedur w określonych minimalnych odstępach czasu przed pierwszą dawką badanego leku (chyba że w opinii badacza i monitora medycznego lek nie będzie kolidował z badaniem ani zagrażał bezpieczeństwu uczestnika).

   Chemioterapia 28 dni Koniugat przeciwciało-lek (ADC)* 28 dni Inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego (ICI) 28 dni Radioterapia stereotaktyczna (SRS) 14 dni Inhibitor kinazy tyrozynowej (TKI) † 7 dni

   *Wcześniejsza terapia MET bez penetracji OUN (kryzotynib lub przeciwciała skierowane przeciwko MET) jest dozwolona w Ramie 1 (zarówno zwiększanie dawki, jak i kohorta oceny skuteczności OUN.

   † W przypadku pacjentów w ramieniu 2 (tepotynib z powodu nabytej oporności na MET), pacjenci będą mogli kontynuować wcześniejsze leczenie TKI bez konieczności stosowania terapii wypłukującej. Żadna wcześniejsza terapia MET w ciągu 1 roku przed rozpoczęciem badania nie będzie dozwolona w przypadku pacjentów rozważanych w Ramie 2.

9. Uczestnik ma odpowiednią funkcję narządów, co określono na podstawie następujących wartości laboratoryjnych.

Bezwzględna liczba neutrofili (ANC)* ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 x 109/l) Płytki krwi† ≥ 75 000/mm3 (≥ 50 x 109/l) Hemoglobina† ≥ 9 g/dl Kreatynina w surowicy ≤ 2 x górna granica normy (GGN) ) Transaminazy wątrobowe (ALT/AST) ≤ 3 x GGN

• 5 x GGN, jeśli w badaniu przesiewowym obecne są przerzuty do wątroby Bilirubina ≤ 1,5 x GGN

• 3,0 x GGN, jeśli pacjent ma chorobę Gilberta Amylaza i lipaza ≤ 1,5 x GGN

  • Podczas wizyty przesiewowej uczestnicy nie mogą otrzymywać wsparcia z użyciem czynnika wzrostu kolonii stymulującego granulocyty (G-CSF).

    †Uczestnicy nie mogą otrzymać wsparcia w zakresie transfuzji do tygodnia przed okresem badań przesiewowych.

    10. Uczestnik musi spełnić następujące warunki radiologiczne przed zapisem (kohorta ekspansji OUN)

    a. Mierzalne, nieleczone przerzuty do mózgu (≥ 5 mm) będą uważane za zmiany docelowe, jeśli: Pacjent jest bezobjawowy ii. Przed włączeniem do badania b pacjent otrzymuje mniej niż 20 mg ekwiwalentu prednizolonu dziennie. Mierzalne, leczone przerzuty do mózgu (≥ 10 mm) rosnące po radioterapii całego mózgu (WBRT) lub resekcji są dozwolone jako zmiany docelowe, ale zmiany narastające po radiochirurgii stereotaktycznej (SRS) są dozwolone jako zmiany docelowe tylko wtedy, gdy wykluczona jest martwica popromienna lub pseudoprogresja.

    c. Choroba opon mózgowo-rdzeniowych (potwierdzona przez badanie MRI lub płynu mózgowo-rdzeniowego) jest dozwolona pod warunkiem, że nie jest to jedyne miejsce choroby. Jeśli występuje choroba opon mózgowo-rdzeniowych, nie będzie ona liczona jako mierzalna choroba.

    11. Uczestniczka zdolna do zajścia w ciążę (zdefiniowana jako dojrzała seksualnie kobieta, która nie przeszła histerektomii [chirurgicznego usunięcia macicy] lub obustronnego wycięcia jajników [chirurgicznego usunięcia obu jajników] lub jeśli ma ≥ 45 lat i nie jest naturalnie po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące [tj. miała miesiączkę w dowolnym czasie w ciągu poprzedzających 24 kolejnych miesięcy]) musi:

    a. Przed rozpoczęciem badanej terapii należy mieć 2 negatywne testy ciążowe zweryfikowane przez badacza. Ma to zastosowanie nawet wtedy, gdy podmiot praktykuje prawdziwą abstynencję* od kontaktów heteroseksualnych.

    b. Albo zobowiązać się do rzeczywistej abstynencji* od kontaktów heteroseksualnych (co należy sprawdzać co miesiąc), albo zgodzić się na stosowanie i być w stanie przestrzegać 2 skutecznych metod antykoncepcji bez przerwy na 28 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego produktu w trakcie badanej terapii (w tym przerw w podawaniu) oraz przez 120 dni po odstawieniu (lub dłużej, jeśli wymagają tego lokalne wymagania) badanej terapii. Dwie metody antykoncepcji to dwie metody barierowe lub metoda barierowa plus metoda hormonalna zapobiegająca ciąży.

    12. Uczestnik płci męskiej musi praktykować prawdziwą abstynencję* (którą należy weryfikować co miesiąc) lub zgodzić się na użycie prezerwatywy podczas kontaktów seksualnych z kobietą w ciąży lub kobietą w wieku rozrodczym podczas udziału w badaniu, podczas przerw w podawaniu leku oraz w przypadku co najmniej 3 miesiące po odstawieniu badanego produktu (lub dłużej, jeśli wymagają tego lokalne przepisy), nawet jeśli przeszedł udaną wazektomię.

  • Prawdziwa abstynencja jest akceptowalna, gdy jest zgodna z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. Uwaga: Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, poowulacyjna) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy, którzy spełniają DOWOLNE z poniższych kryteriów, nie kwalifikują się do udziału w badaniu

1. Uczestnik otrzymał badany lek w okresie 28 dni (lub w ciągu 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed pierwszą dawką badanego leku lub obecnie uczestniczy w innym interwencyjnym badaniu klinicznym, chyba że w opinii badacza i lekarza Monitoruj, lek nie będzie kolidował z procedurami badania ani zagrażał bezpieczeństwu uczestników.
2. Uczestnicy z izolowaną chorobą opon mózgowo-rdzeniowych nie kwalifikują się. Pacjenci z objawowymi przerzutami do mózgu mogą potencjalnie kwalifikować się pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów: 1) przed włączeniem do badania nie otrzymują równoważnika prednizolonu w dawce 20 mg na dobę oraz 2) leki przeciwdrgawkowe będą dozwolone pod warunkiem, że pacjent przyjmuje stabilną dawkę przez okres 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
3. Uczestnik ma dowody kliniczne lub historię utrzymującej się znacznej niedrożności jelit ograniczającej przyjmowanie doustne, aktywnych niekontrolowanych zespołów złego wchłaniania lub jakichkolwiek innych zaburzeń lub wad żołądkowo-jelitowych, które mogłyby zakłócać wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie badanego leku i/lub predysponować uczestnika do zwiększone ryzyko toksyczności żołądkowo-jelitowej.
4. Uczestnik ma niewydolność serca klasy III lub IV według New York Association.
5. Uczestnik ma objawowy ostry zespół wieńcowy, niestabilną dusznicę bolesną lub czynne niedokrwienie wymagające stentowania tętnicy wieńcowej, angioplastyki lub wszczepienia bajpasów w ciągu 12 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.

6. U uczestnika występują obecne, niekontrolowane, istotne klinicznie, niestabilne zaburzenia rytmu serca. Uczestnicy otrzymujący aktywną terapię antyarytmiczną nie kwalifikują się z następującymi wyjątkami:

   1. Uczestnicy z migotaniem przedsionków kontrolowanym medycznie przez ponad 1 miesiąc przed dniem badania 1.
   2. Uczestnicy, którzy mają rozruszniki serca do kontroli arytmii.
7. Uczestnik ma niekontrolowane medycznie nadciśnienie (zdefiniowane jako > 160 mmHg skurczowego ciśnienia krwi (SBP) i > 100 mmHg rozkurczowego ciśnienia krwi (DBP).
8. Uczestnik ma aktywne/przewlekłe, niekontrolowane zapalenie trzustki z aktywnością amylazy/lipazy w surowicy ≥ 1,5 GGN.
9. Uczestnik ma nieleczony stwierdzony HIV/AIDS. Pacjenci z leczonym i stabilnym wirusem HIV (zdefiniowanym jako liczba CD4 >200 komórek/mm3 i niewykrywalna miana wirusa HIV) z aktywną, przewlekłą, znaną ambulatoryjną obserwacją specjalisty ds. HIV będą kwalifikować się.
10. Uczestnik ma czynną/przewlekłą, znaną, nieleczoną infekcję wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
11. Uczestnik cierpi na współistniejącą i niekontrolowaną chorobę, która uniemożliwiłaby przeprowadzenie badania i ocenę, w tym między innymi następujące schorzenia: czynna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, skaza krwotoczna, cukrzyca, choroby płuc lub alkoholowa choroba wątroby.
12. Uczestnikiem jest kobieta w ciąży lub karmiąca piersią.
13. Uczestnik ma historię ciężkich reakcji alergicznych na którykolwiek ze składników interwencji badawczej.
14. Uczestnik ma stan medyczny lub psychiatryczny, który może zagrozić jego zdolności do wyrażenia pisemnej świadomej zgody lub przestrzegania wizyt i procedur protokołu badania.
15. U uczestnika wystąpiła znaczna odwracalna toksyczność z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, która nie powróciła do stopnia 1 lub do poziomu wyjściowego (dozwolone będą wyższe stopnie łysienia i neuropatii do stopnia 2).
16. U uczestnika występuje wcześniej klinicznie istotna (w opinii badacza) śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc wymagające leczenia sterydami.