CZS-dosisescalatie/uitbreiding van tepotinib bij MET-aangedreven NSCLC

Inclusiecriteria:

Deelnemers die aan ALLE onderstaande criteria voldoen, komen in aanmerking

1. Arm 1 (monotherapie) Deelnemer heeft histologische of cytologische bevestiging van gemetastaseerde MET-aangedreven NSCLC die zal worden gedefinieerd door de aanwezigheid van een van de volgende:

   1. MET Exon 14 skipping-mutatie zoals bepaald door CLIA-gecertificeerde NGS-assay. Dit kan worden vastgesteld door middel van een op ctDNA gebaseerde test of door lokaal weefselmonsters te testen.
   2. MET-amplificaties (gedefinieerd als MET/CEP7 ≥ 4 met behulp van FISH)
   3. MET-fusies zoals bepaald door CLIA-gecertificeerde NGS-assay. Dit kan worden vastgesteld door middel van een op ctDNA gebaseerde test of door lokaal testen van weefselmonsters.
   4. Andere MET-gestuurde gevallen kunnen worden overwogen na overleg en goedkeuring door de hoofdonderzoeker (PI).

   Arm 2 (combinatie) Deelnemer heeft histologische of cytologische bevestiging van gemetastaseerde NSCLC met gedocumenteerde andere driver (bijv. EGFR- of ALK-veranderingen) waarin er bewijs is van door MET aangedreven verworven resistentie (inclusief een van de MET-mechanismen die zijn genoteerd voor dosisescalatie/uitbreiding van het CZS monotherapiearmen, maar vanwege de mogelijke subklonale aard van verworven resistentie MET/CEP7 ≥3 of gelijkwaardig zal expliciet worden toegestaan, of andere potentiële gevallen met plausibel biologisch bewijs na overleg en goedkeuring door PI).

2. De deelnemer kan een schriftelijke geïnformeerde toestemming begrijpen en vrijwillig ondertekenen en is bereid en in staat om te voldoen aan de protocolvereisten.
3. Deelnemer is een man of vrouw en minimaal 18 jaar oud.
4. Deelnemer heeft ten minste 1 meetbare laesie volgens RECIST v1.1-criteria met behulp van computertomografie (CT)-scan of magnetische resonantiebeeld (MRI). Alleen de evalueerbare ziekte is toegestaan ​​in het cohort met dosisescalatie. In het CZS-werkzaamheidscohort moet ten minste één meetbare laesie intracraniaal zijn. De meetbaarheid van het CZS wordt gedefinieerd zoals hieronder. Meetbare CZS-laesies ≥10 mm in elk cohort moeten worden vastgelegd als algehele en intracraniale RECIST-doellaesies. CZS-laesies van 5-9 mm kunnen alleen in de intracraniale dataset worden opgenomen.
5. Deelnemer heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-score van 0-2 of een Karnofsky-score van ≥ 60.
6. Deelnemer heeft een levensverwachting van meer dan 12 weken.
7. Deelnemer kan orale medicatie innemen.

8. De deelnemer heeft de laatste dosis van een van de volgende behandelingen/procedures ontvangen met de gespecificeerde minimale intervallen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (tenzij naar de mening van de onderzoeker en de medische monitor de medicatie het onderzoek niet zal verstoren of de veiligheid van de deelnemer in gevaar zal brengen).

   Chemotherapie 28 dagen Antibody drug conjugate (ADC)* 28 dagen Immuuncontrolepuntremmers (ICI) 28 dagen Stereotactische radiotherapie (SRS) 14 dagen Tyrosinekinaseremmer (TKI) † 7 dagen

   *Eerdere niet-CZS-penetrerende MET-therapie (crizotinib of antilichamen gericht tegen MET) is toegestaan ​​in groep 1 (zowel dosisescalatie als CZS-werkzaamheidsevaluatiecohort.

   † Voor patiënten in Arm 2 (tepotinib voor verworven MET-resistentie), mogen patiënten op hun eerdere TKI blijven zonder dat een wash-out-therapie nodig is. Geen eerdere MET-therapie binnen 1 jaar voorafgaand aan de start van de studie is toegestaan ​​voor patiënten die in aanmerking komen voor Arm 2.

9. De deelnemer heeft een adequate orgaanfunctie, zoals bepaald aan de hand van de volgende laboratoriumwaarden.

Absoluut aantal neutrofielen (ANC)* ≥ 1.500/mm3 (≥ 1,5 x 109/l) Bloedplaatjes† ≥ 75.000/mm3 (≥ 50 x 109/l) Hemoglobine† ≥ 9 g/dl Serumcreatinine ≤ 2 x bovengrens normaal (ULN ) Levertransaminasen (ALT/AST) ≤ 3 x ULN

• 5 x ULN, indien levermetastasen aanwezig zijn bij screening Bilirubine ≤ 1,5 x ULN

• 3,0 x ULN, als patiënt de ziekte van Gilbert heeft Amylase en lipase ≤ 1,5 x ULN

  • Deelnemers kunnen tijdens het screeningsbezoek geen groeifactorondersteuning krijgen met behulp van granulocytenstimulerende koloniefactor (G-CSF).

    †Deelnemers kunnen tot een week voorafgaand aan de screeningsperiode geen transfusieondersteuning krijgen.

    10. Deelnemer moet voorafgaand aan inschrijving voldoen aan de volgende radiografische voorwaarden (CZS-expansiecohort)

    a. Meetbare, onbehandelde hersenmetastasen (≥ 5 mm) worden als doellaesies beschouwd, mits: i. Patiënt is asymptomatisch ii. Patiënt neemt dagelijks minder dan 20 mg prednisolon-equivalenten voordat hij zich inschrijft voor studie b. Meetbare, behandelde hersenmetastasen (≥ 10 mm) die groeien na radiotherapie van de gehele hersenen (WBRT) of resectie zijn toegestaan ​​als doellaesies, maar laesies die groeien na stereotactische radiochirurgie (SRS) zijn alleen toegestaan ​​als doellaesies als stralingsnecrose of pseudoprogressie is uitgesloten.

    c. Leptomeningeale ziekte (bevestigd via MRI- of CSF-monstername) is toegestaan, op voorwaarde dat dit niet de enige plaats van ziekte is. Als leptomeningeale ziekte aanwezig is, telt deze niet als meetbare ziekte.

    11. Vrouwelijke deelnemer in de vruchtbare leeftijd (gedefinieerd als een geslachtsrijpe vrouw die geen hysterectomie [chirurgische verwijdering van de baarmoeder] of bilaterale ovariëctomie [chirurgische verwijdering van beide eierstokken] heeft ondergaan, of, indien ≥ 45 jaar oud, niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden [d.w.z. heeft op enig moment in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden menstruatie gehad]) moet:

    a. Zorg voor 2 negatieve zwangerschapstesten zoals geverifieerd door de onderzoeker voorafgaand aan het starten van de studietherapie. Dit geldt zelfs als de proefpersoon echte onthouding* beoefent van heteroseksueel contact.

    b. Ofwel verplicht u zich tot echte onthouding* van heteroseksueel contact (dat maandelijks moet worden beoordeeld) of stemt u ermee in om 2 effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken en in staat te zijn deze na te leven zonder onderbreking 28 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksproduct, tijdens de studietherapie (inclusief dosisonderbrekingen), en gedurende 120 dagen na stopzetting (of langer indien vereist door lokale vereisten) van de onderzoekstherapie. De 2 anticonceptiemethoden kunnen 2 barrièremethoden zijn of een barrièremethode plus een hormonale methode om zwangerschap te voorkomen.

    12. Mannelijke deelnemers moeten echte onthouding* beoefenen (wat maandelijks moet worden herzien) of ermee instemmen een condoom te gebruiken tijdens seksueel contact met een zwangere vrouw of een vrouw die zwanger kan worden tijdens deelname aan het onderzoek, tijdens dosisonderbrekingen en gedurende ten minste 3 maanden na stopzetting van het onderzoeksproduct (of langer indien vereist door lokale vereisten), zelfs als hij een succesvolle vasectomie heeft ondergaan.

  • Echte onthouding is acceptabel wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Opmerking: Periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, symptothermische, post-ovulatiemethodes) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

Uitsluitingscriteria:

Deelnemers die aan EEN van de volgende criteria voldoen, komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek

1. Deelnemer heeft een onderzoeksgeneesmiddel gekregen binnen een periode van 28 dagen (of binnen 5 halfwaardetijden, welke korter is) vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel of neemt momenteel deel aan een ander interventioneel klinisch onderzoek, tenzij naar de mening van de onderzoeker en medisch Monitor, de medicatie zal de studieprocedures niet verstoren of de veiligheid van de proefpersoon in gevaar brengen.
2. Deelnemers met geïsoleerde leptomeningeale ziekte komen niet in aanmerking. Patiënten met symptomatische hersenmetastasen kunnen mogelijk in aanmerking komen op voorwaarde dat aan alle volgende criteria wordt voldaan: 1) ze nemen geen prednisolon-equivalenten van 20 mg per dag voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en 2) anticonvulsiva zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat de patiënt een stabiele dosis heeft gehad gedurende een periode van 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
3. Deelnemer heeft klinisch bewijs of een voorgeschiedenis van aanhoudende significante darmobstructie die de orale inname beperkt, actieve ongecontroleerde malabsorptiesyndromen, of enige andere gastro-intestinale stoornis of defect die de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van het onderzoeksgeneesmiddel zou verstoren en/of de proefpersoon vatbaar zou maken voor een verhoogd risico op gastro-intestinale toxiciteit.
4. Deelnemer heeft New York Association klasse III of IV hartfalen.
5. Deelnemer heeft symptomatisch acuut coronair syndroom, instabiele angina pectoris of actieve ischemie waarvoor stenting van de kransslagader, angioplastiek of bypassoperatie nodig is binnen 12 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel.

6. Deelnemer heeft bewijs van huidige, ongecontroleerde, klinisch significante, onstabiele aritmieën. Deelnemers die actieve anti-aritmische therapie krijgen, komen niet in aanmerking met de volgende uitzonderingen:

   1. Deelnemers met atriumfibrilleren die langer dan 1 maand voorafgaand aan Studiedag 1 medisch onder controle zijn gehouden.
   2. Deelnemers die medische pacemakers hebben voor de controle van aritmieën.
7. Deelnemer heeft medisch ongecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als > 160 mmHg systolische bloeddruk (SBP) en > 100 mmHg diastolische bloeddruk (DBP).
8. Deelnemer heeft actieve/chronische, ongecontroleerde pancreatitis met serumamylase/lipase ≥ 1,5 ULN.
9. Deelnemer heeft onbehandeld bekend hiv/aids. Patiënten met behandeld en stabiel hiv (gedefinieerd als CD4-aantal >200 cellen/mm3 en ondetecteerbare hiv-virale belasting) met actieve, chronische, bekende poliklinische follow-up door een hiv-specialist komen in aanmerking.
10. Deelnemer heeft een actieve/chronische, bekende, onbehandelde hepatitis B- of C-infectie.
11. Deelnemer heeft een gelijktijdige en ongecontroleerde medische ziekte die het uitvoeren en beoordelen van het onderzoek in de weg zou staan, inclusief maar niet beperkt tot de volgende medische aandoeningen: een actieve infectie die systemische therapie vereist, bloedingsstoornis, diabetes mellitus, longziekten of alcoholische leverziekte.
12. Deelnemer is een zwangere of zogende vrouw.
13. Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van ernstige allergische reacties op een van de onderzoeksinterventiecomponenten.
14. Deelnemer heeft een medische of psychiatrische aandoening, die zijn vermogen om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven of om te voldoen aan de bezoeken en procedures van het studieprotocol in gevaar kan brengen.
15. Deelnemer heeft significante reversibele toxiciteiten van eerdere kankertherapie die niet zijn hersteld tot graad 1 of baseline (hogere graden van alopecia en neuropathie tot graad 2 zijn toegestaan).
16. Deelnemer heeft reeds bestaande klinisch significante (naar de mening van de onderzoeker) interstitiële longziekte of pneumonitis die behandeling met steroïden vereist.