CNS-doseeskalering/utvidelse av tepotinib ved MET-drevet NSCLC

Inklusjonskriterier:

Deltakere som oppfyller ALLE følgende kriterier er kvalifisert

1. Arm 1 (monoterapi) Deltaker har histologisk eller cytologisk bekreftelse på metastatisk MET-drevet NSCLC som vil bli definert ved tilstedeværelse av ett av følgende:

   1. MET Exon 14 hopper over mutasjon som bestemt av CLIA-sertifisert NGS-analyse. Dette kan fastslås enten ved ctDNA-basert analyse eller gjennom lokal testing av vevsprøver.
   2. MET-amplifikasjoner (definert som MET/CEP7 ≥ 4 ved bruk av FISH)
   3. MET-fusjoner som bestemt av CLIA-sertifisert NGS-analyse. Dette kan fastslås enten ved ctDNA-basert analyse eller gjennom lokal testing for vevsprøver.
   4. Andre MET-drevne saker kan vurderes etter konsultasjon og godkjenning av hovedetterforskeren (PI).

   Arm 2 (kombinasjon) Deltakeren har histologisk eller cytologisk bekreftelse på metastatisk NSCLC med dokumentert annen driver (f.eks. EGFR- eller ALK-endringer) der det er bevis på MET-drevet ervervet resistens (inkludert noen av MET-mekanismene notert for doseeskalering/CNS-ekspansjon monoterapiarmer, men på grunn av den potensielle subklonale naturen til ervervet resistens, vil MET/CEP7 ≥3 eller tilsvarende eksplisitt tillates, eller andre potensielle tilfeller med plausible biologiske bevis etter konsultasjon og godkjenning av PI).

2. Deltakeren er i stand til å forstå og frivillig signere et skriftlig informert samtykke og er villig og i stand til å overholde protokollkravene.
3. Deltakeren er mann eller kvinne og minst 18 år.
4. Deltakeren har minst 1 målbar lesjon etter RECIST v1.1-kriterier ved bruk av computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilde (MRI). Evaluerbar sykdom alene vil være tillatt i doseeskaleringskohorten. I CNS-effektivitetskohorten må minst én målbar lesjon være intrakraniell. CNS-målbarhet er definert som nedenfor. Målbare CNS-lesjoner ≥10 mm i enhver kohort må fanges opp som generelle og intrakranielle RECIST-mållesjoner. CNS-lesjoner 5-9 mm kan inkluderes i det intrakraniale datasettet alene.
5. Deltakeren har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-score på 0-2 eller Karnofsky-score på ≥ 60.
6. Deltakeren har en forventet levealder på mer enn 12 uker.
7. Deltakeren er i stand til å innta orale medisiner.

8. Deltakeren har mottatt den endelige dosen av noen av følgende behandlinger/prosedyrer med de spesifiserte minimumsintervallene før første dose av studiemedikamentet (med mindre etter oppfatningen av Investigator og Medical Monitor, vil medisinen ikke forstyrre studien eller kompromittere deltakersikkerheten).

   Kjemoterapi 28 dager Antistoff medikamentkonjugat (ADC)* 28 dager Immunkontrollpunkthemmere (ICI) 28 dager Stereotaktisk strålebehandling (SRS) 14 dager Tyrosinkinasehemmer (TKI) † 7 dager

   *Tidligere ikke-CNS penetrant MET-behandling (crizotinib eller antistoffer rettet mot MET) er tillatt i arm 1 (både doseeskalering og CNS-effektivitetsevalueringskohort).

   † For pasienter i arm 2 (tepotinib for ervervet MET-resistens), vil pasienter få lov til å forbli på sin tidligere TKI uten behov for en utvaskingsbehandling. Ingen tidligere MET-behandling innen 1 år før studiestart vil være tillatt for pasienter som vurderes for arm 2.

9. Deltakeren har tilstrekkelig organfunksjon som bestemt av følgende laboratorieverdier.

Absolutt nøytrofiltall (ANC)* ≥ 1 500/mm3 (≥ 1,5 x 109/L) Blodplater† ≥ 75 000/mm3 (≥ 50 x 109/L) Hemoglobin† ≥ 9 g/dL ≥ 9 g/dL UL øvre normalgrense (i 2N x UL) ) Levertransaminaser (ALT/ASAT) ≤ 3 x ULN

• 5 x ULN, hvis levermetastaser er tilstede ved screening Bilirubin ≤ 1,5 x ULN

• 3,0 x ULN, hvis pasienten har Gilberts sykdom Amylase og lipase ≤ 1,5 x ULN

  • Deltakerne kan ikke motta vekstfaktorstøtte ved bruk av granulocyttstimulerende kolonifaktor (G-CSF) under screeningbesøket.

    †Deltakere kan ikke motta transfusjonsstøtte inntil en uke før screeningsperioden.

    10. Deltakeren må oppfylle følgende radiografiske betingelser før påmelding (CNS-utvidelseskohort)

    en. Målbare, ubehandlede hjernemetastaser (≥ 5 mm) vil bli betraktet som mållesjoner forutsatt: i. Pasienten er asymptomatisk ii. Pasienten er på mindre enn 20 mg prednisolonekvivalenter daglig før innmelding til studie b. Målbare, behandlede hjernemetastaser (≥ 10 mm) som vokser etter strålebehandling av hele hjernen (WBRT) eller reseksjon er tillatt som mållesjoner, men lesjoner som vokser etter stereotaktisk strålekirurgi (SRS) er kun tillatt som mållesjoner hvis strålingsnekrose eller pseudoprogresjon er utelukket.

    c. Leptomeningeal sykdom (bekreftet gjennom enten MR- eller CSF-prøvetaking) er tillatt forutsatt at dette ikke er det eneste stedet for sykdom. Hvis leptomeningeal sykdom er til stede, vil det ikke telle som målbar sykdom.

    11. Kvinnelig deltaker i fertil alder (definert som en seksuelt moden kvinne som ikke har gjennomgått en hysterektomi [kirurgisk fjerning av livmoren] eller bilateral ooforektomi [kirurgisk fjerning av begge eggstokkene], eller hvis ≥ 45 år gammel, ikke har vært naturlig postmenopausal i minst 24 påfølgende måneder [dvs. har hatt mens når som helst i løpet av de foregående 24 påfølgende månedene]) må:

    en. Ha 2 negative graviditetstester som bekreftet av etterforskeren før studiebehandlingen starter. Dette gjelder selv om subjektet praktiserer ekte avholdenhet* fra heteroseksuell kontakt.

    b. Enten forplikte deg til ekte avholdenhet* fra heteroseksuell kontakt (som må vurderes på månedlig basis) eller godta å bruke og være i stand til å overholde 2 effektive prevensjonsmetoder uten avbrudd 28 dager før oppstart av undersøkelsesproduktet, under studieterapien (inkludert doseavbrudd), og i 120 dager etter seponering (eller lenger hvis det kreves av lokale krav) av studieterapien. De 2 prevensjonsmetodene kan enten være 2 barrieremetoder eller en barrieremetode pluss en hormonell metode for å forhindre graviditet.

    12. Mannlige deltakere må praktisere ekte avholdenhet* (som må vurderes på månedlig basis) eller godta å bruke kondom under seksuell kontakt med en gravid kvinne eller en kvinne i fertil alder mens de deltar i studien, under doseavbrudd og for minst 3 måneder etter seponering av undersøkelsesproduktet (eller lenger hvis det kreves av lokale krav), selv om han har gjennomgått en vellykket vasektomi.

  • Ekte avholdenhet er akseptabelt når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. Merk: Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

Deltakere som oppfyller NOEN av følgende kriterier er ikke kvalifisert for å delta i studien

1. Deltakeren har mottatt et undersøkelseslegemiddel i løpet av en 28-dagers periode (eller innen 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest) før den første dosen av studiemedikamentet eller deltar for tiden i en annen intervensjonell klinisk studie, med mindre etter vurdering fra etterforskeren og medisinsk Overvåk, medisinen vil ikke forstyrre studieprosedyrene eller kompromittere fagsikkerheten.
2. Deltakere med isolert leptomeningeal sykdom er ikke kvalifisert. Pasienter med symptomatiske hjernemetastaser kan være potensielt kvalifiserte forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt: 1) de ikke er på prednisolon 20 mg ekvivalenter daglig før de ble registrert i studien og 2) antikonvulsiva vil bli tillatt forutsatt at pasienten har vært på en stabil dose i en periode på 2 uker før den første dosen av studiemedikamentet.
3. Deltakeren har kliniske bevis eller historie med pågående betydelig tarmobstruksjon som begrenser oralt inntak, aktive ukontrollerte malabsorpsjonssyndromer eller andre gastrointestinale lidelser eller defekter som kan forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av studiemedikamentet og/eller disponere forsøkspersonen for økt risiko for gastrointestinal toksisitet.
4. Deltakeren har New York Association klasse III eller IV hjertesvikt.
5. Deltakeren har symptomatisk akutt koronarsyndrom, ustabil angina eller aktiv iskemi som krever koronararteriestenting, angioplastikk eller bypasstransplantasjon innen 12 uker før oppstart av undersøkelsesmedisin.

6. Deltakeren har bevis på aktuelle, ukontrollerte, klinisk signifikante, ustabile arytmier. Deltakere som mottar aktiv antiarytmisk terapi er ikke kvalifisert med følgende unntak:

   1. Deltakere med atrieflimmer medisinsk kontrollert i mer enn 1 måned før studiedag 1.
   2. Deltakere som har medisinsk pacemaker for kontroll av arytmier.
7. Deltakeren har medisinsk ukontrollert hypertensjon (definert som > 160 mmHg systolisk blodtrykk (SBP) og > 100 mmHg diastolisk blodtrykk (DBP).
8. Deltakeren har aktiv/kronisk, ukontrollert pankreatitt med serumamylase/lipase ≥ 1,5 ULN.
9. Deltaker har ubehandlet kjent HIV/AIDS. Pasienter med behandlet og stabil HIV (definert som CD4-tall >200 celler/mm3 og upåviselig HIV-virusmengde) med aktiv, kronisk, kjent poliklinisk oppfølging hos en HIV-spesialist vil være kvalifisert.
10. Deltaker har aktiv/kronisk, kjent, ubehandlet, hepatitt B eller C infeksjon.
11. Deltakeren har en samtidig og ukontrollert medisinsk sykdom som vil utelukke studiegjennomføring og vurdering, inkludert, men ikke begrenset til, følgende medisinske tilstander: en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi, blødningsforstyrrelse, diabetes mellitus, lungesykdommer eller alkoholisk leversykdom.
12. Deltakeren er en gravid eller ammende kvinne.
13. Deltakeren har en historie med alvorlige allergiske reaksjoner på noen av studiens intervensjonskomponenter.
14. Deltakeren har en medisinsk eller psykiatrisk tilstand som kan kompromittere deres evne til å gi skriftlig informert samtykke eller til å overholde studieprotokollen besøk og prosedyrer.
15. Deltakeren har betydelige reversible toksisiteter fra tidligere kreftbehandling som ikke har kommet seg til grad 1 eller baseline (høyere grader av alopecia og nevropati opp til grad 2 vil være tillatt).
16. Deltakeren har allerede eksisterende klinisk signifikant (etter etterforskerens mening) interstitiell lungesykdom eller pneumonitt som krever steroidbehandling.