Повышение дозы/увеличение дозы тепотиниба для ЦНС при НМРЛ, вызванном МЕТ

Критерии включения:

Участники, отвечающие ВСЕМ следующим критериям, имеют право

1. Группа 1 (монотерапия). Участник имеет гистологическое или цитологическое подтверждение метастатического НМРЛ, вызванного МЕТ, которое будет определяться наличием одного из следующих признаков:

   1. Мутация пропуска экзона 14 MET, определенная с помощью сертифицированного CLIA анализа NGS. Это можно установить либо с помощью анализа на основе ctDNA, либо путем местного тестирования образцов тканей.
   2. Амплификация MET (определяется как MET/CEP7 ≥ 4 с использованием FISH)
   3. Слияния MET, определенные с помощью анализа NGS, сертифицированного CLIA. Это можно установить либо с помощью анализа на основе ctDNA, либо с помощью местного тестирования образцов тканей.
   4. Другие случаи, связанные с MET, могут быть рассмотрены после консультации и одобрения главного исследователя (PI).

   Группа 2 (комбинированная) Участник имеет гистологическое или цитологическое подтверждение метастатического НМРЛ с задокументированным другим драйвером (например, изменениями EGFR или ALK), в котором есть доказательства приобретенной резистентности, вызванной МЕТ (включая любой из механизмов МЕТ, отмеченных для повышения дозы / расширения ЦНС). монотерапия, однако из-за потенциальной субклональной природы приобретенной резистентности MET/CEP7 ≥3 или эквивалентной, будет явно разрешена, или другие потенциальные случаи с правдоподобными биологическими доказательствами после консультации и одобрения PI).

2. Участник способен понять и добровольно подписать письменное информированное согласие, а также желает и может соблюдать требования протокола.
3. Участником является мужчина или женщина в возрасте от 18 лет.
4. У участника есть как минимум 1 измеримое поражение по критериям RECIST v1.1 с использованием компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ). Только оцениваемое заболевание будет разрешено в когорте повышения дозы. В когорте эффективности ЦНС по крайней мере одно измеримое поражение должно быть внутричерепным. Измеримость ЦНС определяется, как показано ниже. Поддающиеся измерению поражения ЦНС ≥10 мм в любой когорте должны быть зафиксированы как общие и внутричерепные целевые поражения RECIST. Поражения ЦНС размером 5–9 мм могут быть включены только в набор внутричерепных данных.
5. Участник имеет балл Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–2 или балл Карновского ≥ 60.
6. Ожидаемая продолжительность жизни участника превышает 12 недель.
7. Участник может принимать пероральные препараты.

8. Участник получил окончательную дозу любого из следующих видов лечения/процедур с указанными минимальными интервалами до первой дозы исследуемого препарата (за исключением случаев, когда, по мнению исследователя и медицинского наблюдателя, лекарство не будет мешать исследованию или ставить под угрозу безопасность участника).

   Химиотерапия 28 дней Конъюгаты антител с лекарственными средствами (ADC)* 28 дней Ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI) 28 дней Стереотаксическая лучевая терапия (SRS) 14 дней Ингибитор тирозинкиназы (TKI) † 7 дней

   * Предварительная терапия МЕТ, не проникающей в ЦНС (кризотиниб или антитела, направленные на МЕТ), разрешена в группе 1 (как повышение дозы, так и когорта оценки эффективности ЦНС).

   † Для пациентов в группе 2 (тепотиниб для приобретенной устойчивости к МЕТ) пациентам будет разрешено оставаться на прежнем уровне ИТК без необходимости проведения вымывающей терапии. Никакая предшествующая терапия МЕТ в течение 1 года до начала исследования не будет разрешена для пациентов, рассматриваемых для группы 2.

9. У участника адекватная функция органа, что определяется следующими лабораторными показателями.

Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ)* ≥ 1500/мм3 (≥ 1,5 x 109/л) Тромбоциты† ≥ 75 000/мм3 (≥ 50 x 109/л) Гемоглобин† ≥ 9 г/дл Креатинин сыворотки ≤ 2 x верхняя граница нормы (ВГН ) Трансаминазы печени (АЛТ/АСТ) ≤ 3 x ВГН

• 5 х ВГН, если при скрининге присутствуют метастазы в печени Билирубин ≤ 1,5 х ВГН

• 3,0 x ВГН, если у пациента болезнь Жильбера Амилаза и липаза ≤ 1,5 x ВГН

  • Участники не могут получать поддержку фактора роста с использованием гранулоцитарно-стимулирующего колониеобразующего фактора (G-CSF) во время визита для скрининга.

    † Участники не могут получать поддержку при переливании крови не позднее, чем за неделю до периода скрининга.

    10. Перед зачислением участник должен соответствовать следующим рентгенологическим условиям (группа расширения ЦНС).

    а. Поддающиеся измерению нелеченные метастазы в головной мозг (≥ 5 мм) будут считаться целевыми поражениями при условии, что: i. Пациент бессимптомный ii. Пациент принимает менее 20 мг эквивалента преднизолона в день до включения в исследование b. Поддающиеся измерению, пролеченные метастазы в головной мозг (≥ 10 мм), растущие после лучевой терапии всего мозга (WBRT) или резекции, допускаются в качестве целевых поражений, но поражения, растущие после стереотаксической радиохирургии (SRS), допускаются в качестве целевых поражений только в том случае, если исключен лучевой некроз или псевдопрогрессия.

    в. Лептоменингеальное заболевание (подтвержденное с помощью МРТ или образцов спинномозговой жидкости) разрешено при условии, что это не единственная локализация заболевания. Если присутствует лептоменингеальное заболевание, оно не будет считаться измеримым заболеванием.

    11. Участница женского пола с детородным потенциалом (определяется как половозрелая женщина, которая не перенесла гистерэктомию [хирургическое удаление матки] или двустороннюю овариэктомию [хирургическое удаление обоих яичников], или если ≥ 45 лет, у которой не было естественной постменопаузы в течение как минимум 24 месяцев подряд [т.е. у него были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд]) должен:

    а. Иметь 2 отрицательных теста на беременность, подтвержденных исследователем, до начала исследуемой терапии. Это применимо, даже если субъект практикует истинное воздержание* от гетеросексуальных контактов.

    б. Либо обязуйтесь полностью воздерживаться* от гетеросексуальных контактов (что должно пересматриваться ежемесячно), либо согласиться на использование и быть в состоянии соблюдать 2 эффективных метода контрацепции без перерыва за 28 дней до начала приема исследуемого продукта, во время исследуемой терапии (включая перерывы в приеме) и в течение 120 дней после прекращения (или дольше, если этого требуют местные требования) исследуемой терапии. 2 метода контрацепции могут быть либо 2 барьерными методами, либо барьерным методом плюс гормональный метод для предотвращения беременности.

    12. Участник мужского пола должен практиковать настоящее воздержание* (которое должно пересматриваться ежемесячно) или дать согласие на использование презерватива во время полового контакта с беременной женщиной или женщиной детородного возраста во время участия в исследовании, во время перерывов в приеме дозы и для не менее 3 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата (или дольше, если этого требуют местные требования), даже если он перенес успешную вазэктомию.

  • Истинное воздержание допустимо, если оно соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Примечание. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

Критерий исключения:

Участники, отвечающие ЛЮБЫМ из следующих критериев, не имеют права на участие в исследовании.

1. Участник получил исследуемый препарат в течение 28-дневного периода (или в течение 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче) до первой дозы исследуемого препарата или в настоящее время участвует в другом интервенционном клиническом исследовании, если только по мнению исследователя и медицинского Следите за тем, чтобы лекарство не мешало процедурам исследования и не ставило под угрозу безопасность субъекта.
2. Участники с изолированным лептоменингеальным заболеванием не допускаются. Пациенты с симптоматическими метастазами в головной мозг могут быть потенциально приемлемыми при условии соблюдения всех следующих критериев: 1) они не принимают преднизолон в эквиваленте 20 мг в день до включения в исследование и 2) противосудорожные препараты будут разрешены при условии, что пациент принимал стабильную дозу в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
3. У участника есть клинические признаки или история продолжающейся значительной кишечной непроходимости, ограничивающей пероральный прием, активные неконтролируемые синдромы мальабсорбции или любые другие желудочно-кишечные расстройства или дефекты, которые могут препятствовать всасыванию, распределению, метаболизму или выведению исследуемого препарата и/или предрасполагают субъекта к повышенный риск желудочно-кишечной токсичности.
4. У участника сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской ассоциации.
5. У участника имеется симптоматический острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия или активная ишемия, требующая стентирования коронарной артерии, ангиопластики или шунтирования в течение 12 недель до начала приема исследуемого препарата.

6. У участника есть признаки текущих, неконтролируемых, клинически значимых, нестабильных аритмий. Участники, получающие активную антиаритмическую терапию, не имеют права, за следующими исключениями:

   1. Участники с мерцательной аритмией, находящиеся под медицинским контролем более 1 месяца до 1-го дня исследования.
   2. Участники, у которых есть медицинские кардиостимуляторы для контроля аритмий.
7. У участника неконтролируемая с медицинской точки зрения гипертония (определяемая как > 160 мм рт. ст. систолического артериального давления (САД) и > 100 мм рт. ст. диастолического артериального давления (ДАД).
8. У участника активный/хронический неконтролируемый панкреатит с уровнем амилазы/липазы в сыворотке ≥ 1,5 ВГН.
9. Участник не лечился от известного ВИЧ/СПИДа. Пациенты с пролеченным и стабильным ВИЧ (определяемым как число CD4 > 200 клеток/мм3 и неопределяемая вирусная нагрузка ВИЧ) с активным, хроническим, известным амбулаторным наблюдением у специалиста по ВИЧ будут иметь право на участие.
10. У участника активная/хроническая, известная, нелеченая инфекция гепатита В или С.
11. Участник имеет сопутствующее и неконтролируемое заболевание, которое препятствует проведению исследования и его оценке, включая, помимо прочего, следующие заболевания: активная инфекция, требующая системной терапии, нарушения свертываемости крови, сахарный диабет, легочные заболевания или алкогольное заболевание печени.
12. Участник - беременная или кормящая женщина.
13. У участника в анамнезе были тяжелые аллергические реакции на любой из компонентов исследуемого вмешательства.
14. У участника есть медицинское или психиатрическое заболевание, которое может поставить под угрозу его способность дать письменное информированное согласие или соблюдать посещения и процедуры протокола исследования.
15. У участника имеется значительная обратимая токсичность от предшествующей противораковой терапии, которая не восстановилась до степени 1 или исходного уровня (допускаются более высокие степени алопеции и невропатии до степени 2).
16. У участника ранее существовало клинически значимое (по мнению исследователя) интерстициальное заболевание легких или пневмонит, требующее лечения стероидами.