Eskalace/expanze dávky Tepotinibu v CNS u NSCLC řízeného MET

Kritéria pro zařazení:

Účastníci, kteří splňují VŠECHNA následující kritéria, jsou způsobilí

1. Rameno 1 (monoterapie) Účastník má histologické nebo cytologické potvrzení metastatického NSCLC vyvolaného MET, které bude definováno přítomností jednoho z následujících:

   1. MET Exon 14 skipping mutace, jak je stanoveno testem NGS certifikovaným CLIA. To lze zjistit buď testem na bázi ctDNA, nebo lokálním testováním vzorků tkáně.
   2. Amplifikace MET (definované jako MET/CEP7 ≥ 4 pomocí FISH)
   3. Fúze MET, jak byly stanoveny testem NGS certifikovaným CLIA. To lze zjistit buď testem na bázi ctDNA, nebo lokálním testováním vzorků tkáně.
   4. Po konzultaci a schválení hlavním zkoušejícím (PI) mohou být zváženy další případy související s tržním zacházením.

   Rameno 2 (kombinace) Účastník má histologické nebo cytologické potvrzení metastatického NSCLC s dokumentovaným dalším faktorem (např. změny EGFR nebo ALK), u kterého existují důkazy o získané rezistenci způsobené MET (včetně jakéhokoli z mechanismů MET zaznamenaných pro eskalaci dávky/expanzi CNS monoterapeutická ramena, nicméně vzhledem k potenciální subklonální povaze získané rezistence bude výslovně povolena MET/CEP7 ≥3 nebo ekvivalent, nebo jiné potenciální případy s hodnověrnými biologickými důkazy po konzultaci a schválení PI).

2. Účastník je schopen porozumět a dobrovolně podepsat písemný informovaný souhlas a je ochoten a schopen splnit požadavky protokolu.
3. Účastníkem je muž nebo žena a věk minimálně 18 let.
4. Účastník má alespoň 1 měřitelnou lézi podle kritérií RECIST v1.1 pomocí skenu počítačové tomografie (CT) nebo zobrazení magnetické rezonance (MRI). V kohortě s eskalací dávky bude povoleno pouze hodnotitelné onemocnění. V kohortě CNS účinnosti musí být alespoň jedna měřitelná léze intrakraniální. Měřitelnost CNS je definována níže. Měřitelné léze CNS ≥10 mm v jakékoli kohortě musí být zachyceny jako celkové a intrakraniální cílové léze RECIST. Léze CNS 5-9 mm mohou být zahrnuty pouze v souboru intrakraniálních dat.
5. Účastník má skóre Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 nebo Karnofského skóre ≥ 60.
6. Účastník má očekávanou délku života delší než 12 týdnů.
7. Účastník je schopen perorálně požívat léky.

8. Účastník obdržel konečnou dávku kterékoli z následujících léčeb/postupů se specifikovanými minimálními intervaly před první dávkou studovaného léku (pokud podle názoru zkoušejícího a lékařského monitoru nebude lék narušovat studii ani ohrozit bezpečnost účastníka).

   Chemoterapie 28 dní Protilátkový lékový konjugát (ADC)* 28 dní Inhibitory imunitního kontrolního bodu (ICI) 28 dní Stereotaktická radioterapie (SRS) 14 dní Inhibitor tyrozinkinázy (TKI) † 7 dní

   *Předchozí terapie MET nepronikající do CNS (crizotinib nebo protilátky namířené proti MET) je povolena v rameni 1 (jak eskalace dávky, tak kohorta hodnocení účinnosti CNS).

   † U pacientů v rameni 2 (tepotinib pro získanou rezistenci vůči MET) bude pacientům umožněno zůstat na své předchozí TKI bez potřeby vymývací terapie. U pacientů zvažovaných pro větev 2 nebude během 1 roku před zahájením studie povolena žádná předchozí terapie MET.

9. Účastník má adekvátní orgánovou funkci stanovenou následujícími laboratorními hodnotami.

Absolutní počet neutrofilů (ANC)* ≥ 1 500/mm3 (≥ 1,5 x 109/l) Krevní destičky† ≥ 75 000/mm3 (≥ 50 x 109/l) Hemoglobin† ≥ 9 g/dl v normě N Sérový kreatin † 2 ) Jaterní transaminázy (ALT/AST) ≤ 3 x ULN

• 5 x ULN, pokud jsou jaterní metastázy přítomny při screeningu Bilirubin ≤ 1,5 x ULN

• 3,0 x ULN, pokud má pacient Gilbertovu chorobu Amyláza a lipáza ≤ 1,5 x ULN

  • Účastníci nemohou během screeningové návštěvy dostávat podporu růstovým faktorem pomocí faktoru kolonie stimulujícího granulocyty (G-CSF).

    †Účastníci nemohou dostávat transfuzní podporu až týden před obdobím screeningu.

    10. Účastník musí před zařazením splnit následující radiografické podmínky (kohorta rozšíření CNS)

    A. Měřitelné, neléčené metastázy v mozku (≥ 5 mm) budou považovány za cílové léze za předpokladu: i. Pacient je asymptomatický ii. Před zařazením do studie pacient užívá méně než 20 mg ekvivalentů prednisolonu denně. Jako cílové léze jsou povoleny měřitelné, léčené mozkové metastázy (≥ 10 mm) rostoucí po radioterapii celého mozku (WBRT) nebo resekci, ale léze rostoucí po stereotaktické radiochirurgii (SRS) jsou povoleny jako cílové léze pouze v případě, že je vyloučena radiační nekróza nebo pseudoprogrese.

    C. Leptomeningeální onemocnění (potvrzené buď MRI nebo odběrem vzorků CSF) je povoleno za předpokladu, že toto není jediné místo onemocnění. Pokud je přítomno leptomeningeální onemocnění, nebude se počítat jako měřitelné onemocnění.

    11. Účastnice ve fertilním věku (definovaná jako sexuálně zralá žena, která neprodělala hysterektomii [chirurgické odstranění dělohy] nebo bilaterální ooforektomii [chirurgické odstranění obou vaječníků], nebo pokud je ≥ 45 let, nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců [tj. měla menstruaci kdykoli během předchozích 24 po sobě jdoucích měsíců]) musí:

    A. Před zahájením studijní terapie si udělejte 2 negativní těhotenské testy ověřené zkoušejícím. To platí i v případě, že subjekt praktikuje skutečnou abstinenci* od heterosexuálního kontaktu.

    b. Buď se zavázat k opravdové abstinenci* od heterosexuálního kontaktu (což musí být měsíčně revidováno), nebo souhlasit s používáním a být schopen dodržovat 2 účinné metody antikoncepce bez přerušení 28 dní před zahájením hodnoceného přípravku během studijní terapie (včetně přerušení dávkování) a po dobu 120 dnů po přerušení (nebo déle, pokud to vyžadují místní požadavky) studijní terapie. Tyto 2 metody antikoncepce mohou být buď 2 bariérové ​​metody nebo bariérová metoda plus hormonální metoda k zabránění těhotenství.

    12. Mužský účastník musí praktikovat skutečnou abstinenci* (která musí být kontrolována na měsíční bázi) nebo souhlasit s používáním kondomu během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku během účasti ve studii, během přerušení dávkování a pro alespoň 3 měsíce po vysazení hodnoceného přípravku (nebo déle, pokud to vyžadují místní požadavky), i když podstoupil úspěšnou vasektomii.

  • Skutečná abstinence je přijatelná, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Poznámka: Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

Účastníci, kteří splňují JAKÉKOLI z následujících kritérií, nejsou způsobilí pro vstup do studie

1. Účastník obdržel hodnocený lék během 28denního období (nebo během 5 poločasů, podle toho, co je kratší) před první dávkou studovaného léku nebo se v současné době účastní jiného intervenčního klinického hodnocení, ledaže by to bylo podle názoru zkoušejícího a lékaře Sledujte, léčivo nebude interferovat s postupy studie ani neohrozí bezpečnost subjektu.
2. Účastníci s izolovaným leptomeningeálním onemocněním nejsou způsobilí. Pacienti se symptomatickými mozkovými metastázami mohou být potenciálně způsobilí za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria: 1) neužívají 20mg ekvivalenty prednisolonu denně před zařazením do studie a 2) antikonvulziva budou povolena za předpokladu, že pacient měl stabilní dávku po dobu 2 týdnů před první dávkou studovaného léku.
3. Účastník má klinický důkaz nebo anamnézu pokračující významné střevní obstrukce omezující perorální příjem, aktivních nekontrolovaných malabsorpčních syndromů nebo jakékoli jiné gastrointestinální poruchy nebo defektu, které by narušovaly absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování studovaného léku a/nebo predisponovaly subjekt k zvýšené riziko gastrointestinální toxicity.
4. Účastník má srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Association.
5. Účastník má symptomatický akutní koronární syndrom, nestabilní anginu pectoris nebo aktivní ischemii vyžadující stentování koronární tepny, angioplastiku nebo bypass v průběhu 12 týdnů před zahájením zkoušeného léku.

6. Účastník má důkazy o současných, nekontrolovaných, klinicky významných, nestabilních arytmiích. Účastníci, kteří dostávají aktivní antiarytmickou terapii, nejsou způsobilí s následujícími výjimkami:

   1. Účastníci s fibrilací síní lékařsky kontrolováni déle než 1 měsíc před 1. dnem studie.
   2. Účastníci, kteří mají lékařské kardiostimulátory pro kontrolu arytmií.
7. Účastník má lékařsky nekontrolovanou hypertenzi (definovanou jako > 160 mmHg systolický krevní tlak (SBP) a > 100 mmHg diastolický krevní tlak (DBP).
8. Účastník má aktivní/chronickou, nekontrolovanou pankreatitidu se sérovou amylázou/lipázou ≥ 1,5 ULN.
9. Účastník má neléčený známý HIV/AIDS. Způsobilí budou pacienti s léčeným a stabilním HIV (definovaným jako počet CD4 > 200 buněk/mm3 a nedetekovatelná virová nálož HIV) s aktivním, chronickým známým ambulantním sledováním u specialisty na HIV.
10. Účastník má aktivní/chronickou, známou, neléčenou infekci hepatitidou B nebo C.
11. Účastník trpí souběžným a nekontrolovaným zdravotním onemocněním, které by znemožňovalo provádění studie a hodnocení, včetně, nikoli však výhradně, následujících zdravotních stavů: aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, krvácivá porucha, diabetes mellitus, plicní onemocnění nebo alkoholické onemocnění jater.
12. Účastnicí je těhotná nebo kojící žena.
13. Účastník má v anamnéze závažné alergické reakce na kteroukoli složku intervence studie.
14. Účastník má zdravotní nebo psychiatrický stav, který by mohl ohrozit jeho schopnost dát písemný informovaný souhlas nebo dodržovat návštěvy a postupy podle protokolu studie.
15. Účastník má významnou reverzibilní toxicitu z předchozí terapie rakoviny, která se nezlepšila na stupeň 1 nebo výchozí hodnotu (budou povoleny vyšší stupně alopecie a neuropatie až po stupeň 2).
16. Účastník má již existující klinicky významné (podle názoru zkoušejícího) intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitidu vyžadující léčbu steroidy.