CNS-dosiseskalering/udvidelse af tepotinib ved MET-drevet NSCLC

Inklusionskriterier:

Deltagere, der opfylder ALLE følgende kriterier, er berettigede

1. Arm 1 (monoterapi) Deltageren har histologisk eller cytologisk bekræftelse af metastatisk MET-drevet NSCLC, som vil blive defineret ved tilstedeværelse af en af ​​følgende:

   1. MET Exon 14 springer mutation som bestemt ved CLIA certificeret NGS assay. Dette kan konstateres enten ved ctDNA-baseret assay eller ved lokal test af vævsprøver.
   2. MET-amplifikationer (defineret som MET/CEP7 ≥ 4 ved brug af FISH)
   3. MET-fusioner som bestemt af CLIA-certificeret NGS-assay. Dette kan konstateres enten ved ctDNA-baseret assay eller gennem lokal test for vævsprøver.
   4. Andre MET-drevne sager kan overvejes efter konsultation og godkendelse af den primære investigator (PI).

   Arm 2 (kombination) Deltageren har histologisk eller cytologisk bekræftelse af metastatisk NSCLC med dokumenteret anden driver (f.eks. EGFR- eller ALK-ændringer), hvor der er tegn på MET-drevet erhvervet resistens (inklusive nogen af ​​MET-mekanismerne noteret for dosiseskalering/CNS-udvidelse monoterapiarme, men på grund af den potentielle subklonale karakter af erhvervet resistens vil MET/CEP7 ≥3 eller tilsvarende eksplicit være tilladt, eller andre potentielle tilfælde med plausibel biologisk evidens efter konsultation og godkendelse af PI).

2. Deltageren er i stand til at forstå og frivilligt underskrive et skriftligt informeret samtykke og er villig og i stand til at overholde protokolkravene.
3. Deltageren er en mand eller kvinde og mindst 18 år.
4. Deltageren har mindst 1 målbar læsion ifølge RECIST v1.1-kriterier ved brug af computertomografi (CT)-scanning eller magnetisk resonansbillede (MRI). Evaluerbar sygdom alene vil være tilladt i dosiseskaleringskohorten. I CNS-effektivitetskohorten skal mindst én målelig læsion være intrakraniel. CNS-målbarhed er defineret som nedenfor. Målbare CNS-læsioner ≥10 mm i enhver kohorte skal fanges som overordnede og intrakranielle RECIST-mållæsioner. CNS-læsioner 5-9 mm kan inkluderes i det intrakraniale datasæt alene.
5. Deltageren har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-score på 0-2 eller Karnofsky-score på ≥ 60.
6. Deltageren har en forventet levetid på mere end 12 uger.
7. Deltageren er i stand til at indtage oral medicin.

8. Deltageren har modtaget den endelige dosis af en af ​​de følgende behandlinger/procedurer med de specificerede minimumsintervaller før første dosis af undersøgelseslægemidlet (medmindre efter Investigator og Medical Monitors mening vil medicinen ikke forstyrre undersøgelsen eller kompromittere deltagernes sikkerhed).

   Kemoterapi 28 dage Antistoflægemiddelkonjugat (ADC)* 28 dage Immune checkpoint-hæmmere (ICI) 28 dage Stereotaktisk strålebehandling (SRS) 14 dage Tyrosinkinasehæmmer (TKI) † 7 dage

   *Tidligere ikke-CNS penetrant MET-terapi (crizotinib eller antistoffer rettet mod MET) er tilladt i arm 1 (både dosiseskalering og CNS-effektivitetsevalueringskohorte).

   † For patienter i arm 2 (tepotinib for erhvervet MET-resistens), vil patienter få lov til at forblive på deres tidligere TKI uden behov for en udvaskningsbehandling. Ingen tidligere MET-behandling inden for 1 år før studiestart vil være tilladt for patienter, der overvejes til arm 2.

9. Deltageren har tilstrækkelig organfunktion som bestemt ved følgende laboratorieværdier.

Absolut neutrofiltal (ANC)* ≥ 1.500/mm3 (≥ 1,5 x 109/L) Blodplader† ≥ 75.000/mm3 (≥ 50 x 109/L) Hæmoglobin† ≥ 9 g/dL UL øvre normalgrænse (i 2 UL) Serum ) Levertransaminaser (ALAT/ASAT) ≤ 3 x ULN

• 5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede ved screening Bilirubin ≤ 1,5 x ULN

• 3,0 x ULN, hvis patienten har Gilberts sygdom Amylase og lipase ≤ 1,5 x ULN

  • Deltagerne kan ikke modtage vækstfaktorstøtte ved hjælp af granulocytstimulerende kolonifaktor (G-CSF) under screeningsbesøget.

    †Deltagere kan ikke modtage transfusionsstøtte op til en uge før screeningsperioden.

    10. Deltager skal opfylde følgende radiografiske betingelser før tilmelding (CNS-udvidelseskohorte)

    en. Målbare, ubehandlede hjernemetastaser (≥ 5 mm) vil blive betragtet som mållæsioner forudsat: i. Patienten er asymptomatisk ii. Patienten er på mindre end 20 mg prednisolonækvivalenter dagligt før tilmelding til undersøgelse b. Målbare, behandlede hjernemetastaser (≥ 10 mm), der vokser efter helhjernestrålebehandling (WBRT) eller resektion, er tilladt som mållæsioner, men læsioner, der vokser efter stereotaktisk strålekirurgi (SRS) er kun tilladt som mållæsioner, hvis strålingsnekrose eller pseudoprogression er udelukket.

    c. Leptomeningeal sygdom (bekræftet gennem enten MR- eller CSF-prøvetagning) er tilladt, forudsat at dette ikke er det eneste sygdomssted. Hvis der er leptomeningeal sygdom, vil det ikke tælle som målbar sygdom.

    11. Kvindelig deltager i den fødedygtige alder (defineret som en seksuelt moden kvinde, der ikke har gennemgået en hysterektomi [kirurgisk fjernelse af uterus] eller bilateral ooforektomi [kirurgisk fjernelse af begge æggestokke], eller hvis ≥ 45 år gammel, ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder [dvs. har haft menstruation på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af de foregående 24 på hinanden følgende måneder]) skal:

    en. Få 2 negative graviditetstests som bekræftet af investigator før start af studieterapi. Dette gælder, selvom forsøgspersonen praktiserer ægte afholdenhed* fra heteroseksuel kontakt.

    b. Du skal enten forpligte dig til ægte afholdenhed* fra heteroseksuel kontakt (som skal gennemgås på månedsbasis) eller acceptere at bruge og være i stand til at overholde 2 effektive præventionsmetoder uden afbrydelse 28 dage før påbegyndelse af forsøgsproduktet under undersøgelsesterapien (inklusive dosisafbrydelser) og i 120 dage efter seponering (eller længere, hvis det kræves af lokale krav) af studieterapien. De 2 præventionsmetoder kan enten være 2 barrieremetoder eller en barrieremetode plus en hormonel metode til forebyggelse af graviditet.

    12. Mandlig deltager skal praktisere ægte afholdenhed* (som skal revideres på månedsbasis) eller acceptere at bruge kondom under seksuel kontakt med en gravid kvinde eller en kvinde i den fødedygtige alder, mens de deltager i undersøgelsen, under dosisafbrydelser og til mindst 3 måneder efter seponering af forsøgsproduktet (eller længere, hvis det kræves af lokale krav), selvom han har gennemgået en vellykket vasektomi.

  • Ægte afholdenhed er acceptabel, når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. Bemærk: Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

Deltagere, der opfylder NOGEN af følgende kriterier, er ikke kvalificerede til at deltage i undersøgelsen

1. Deltageren har modtaget et forsøgslægemiddel inden for en 28-dages periode (eller inden for 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest) før den første dosis af forsøgslægemidlet eller deltager i øjeblikket i et andet interventionelt klinisk forsøg, medmindre efter investigator og lægens vurdering Overvåg, medicinen vil ikke forstyrre undersøgelsesprocedurerne eller kompromittere emnesikkerheden.
2. Deltagere med isoleret leptomeningeal sygdom er ikke kvalificerede. Patienter med symptomgivende hjernemetastaser kan være potentielt kvalificerede, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt: 1) de ikke er på 20 mg ækvivalenter af prednisolon dagligt før optagelse i undersøgelsen og 2) antikonvulsiva vil være tilladt, forudsat at patienten har været på en stabil dosis i en periode på 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
3. Deltageren har kliniske beviser eller historie med igangværende betydelig tarmobstruktion, der begrænser oralt indtag, aktive ukontrollerede malabsorptionssyndromer eller enhver anden gastrointestinal lidelse eller defekt, der ville interferere med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af undersøgelseslægemidlet og/eller disponere forsøgspersonen for øget risiko for gastrointestinal toksicitet.
4. Deltageren har New York Association klasse III eller IV hjertesvigt.
5. Deltageren har symptomatisk akut koronarsyndrom, ustabil angina eller aktiv iskæmi, der kræver koronararteriestenting, angioplastik eller bypasstransplantation inden for 12 uger før påbegyndelse af forsøgslægemidlet.

6. Deltageren har tegn på aktuelle, ukontrollerede, klinisk signifikante, ustabile arytmier. Deltagere, der modtager aktiv antiarytmisk behandling, er ikke kvalificerede med følgende undtagelser:

   1. Deltagere med atrieflimren medicinsk kontrolleret i mere end 1 måned forud for undersøgelsesdag 1.
   2. Deltagere, der har medicinske pacemakere til kontrol af arytmier.
7. Deltageren har medicinsk ukontrolleret hypertension (defineret som > 160 mmHg systolisk blodtryk (SBP) og > 100 mmHg diastolisk blodtryk (DBP).
8. Deltageren har aktiv/kronisk, ukontrolleret pancreatitis med serumamylase/lipase ≥ 1,5 ULN.
9. Deltageren har ubehandlet kendt HIV/AIDS. Patienter med behandlet og stabil HIV (defineret som CD4-tal >200 celler/mm3 og upåviselig HIV-virusmængde) med aktiv, kronisk, kendt ambulant opfølgning hos en HIV-specialist vil være berettiget.
10. Deltageren har aktiv/kronisk, kendt, ubehandlet, hepatitis B eller C infektion.
11. Deltageren har en samtidig og ukontrolleret medicinsk sygdom, som vil udelukke undersøgelsesgennemførelse og vurdering, herunder, men ikke begrænset til, følgende medicinske tilstande: en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi, blødningsforstyrrelse, diabetes mellitus, lungesygdomme eller alkoholisk leversygdom.
12. Deltageren er en gravid eller ammende kvinde.
13. Deltageren har en historie med alvorlige allergiske reaktioner på nogen af ​​undersøgelsens interventionskomponenter.
14. Deltageren har en medicinsk eller psykiatrisk tilstand, som kan kompromittere deres evne til at give skriftligt informeret samtykke eller til at overholde undersøgelsesprotokollens besøg og procedurer.
15. Deltageren har betydelige reversible toksiciteter fra tidligere cancerbehandling, som ikke er kommet sig til grad 1 eller baseline (højere grader af alopeci og neuropati op til grad 2 vil være tilladt).
16. Deltageren har allerede eksisterende klinisk signifikant (efter efterforskerens mening) interstitiel lungesygdom eller pneumonitis, der kræver steroidbehandling.