ZNS-Dosiseskalation/Expansion von Tepotinib bei MET-bedingtem NSCLC

Einschlusskriterien:

Teilnehmende, die ALLE der folgenden Kriterien erfüllen, sind teilnahmeberechtigt

1. Arm 1 (Monotherapie) Der Teilnehmer hat eine histologische oder zytologische Bestätigung eines metastasierten MET-gesteuerten NSCLC, das durch das Vorhandensein eines der folgenden definiert wird:

   1. MET-Exon-14-Skipping-Mutation, bestimmt durch CLIA-zertifizierten NGS-Assay. Dies kann entweder durch einen ctDNA-basierten Assay oder durch lokales Testen von Gewebeproben festgestellt werden.
   2. MET-Amplifikationen (definiert als MET/CEP7 ≥ 4 mit FISH)
   3. MET-Fusionen, bestimmt durch CLIA-zertifizierten NGS-Assay. Dies kann entweder durch einen ctDNA-basierten Assay oder durch lokale Tests für Gewebeproben festgestellt werden.
   4. Andere MET-bedingte Fälle können nach Rücksprache und Genehmigung durch den Hauptprüfarzt (PI) in Betracht gezogen werden.

   Arm 2 (Kombination) Der Teilnehmer hat eine histologische oder zytologische Bestätigung eines metastasierten NSCLC mit dokumentierten anderen Treibern (z. B. EGFR- oder ALK-Veränderungen), bei denen es Hinweise auf eine MET-bedingte erworbene Resistenz gibt (einschließlich aller MET-Mechanismen, die für Dosiseskalation/ZNS-Expansion festgestellt wurden). Monotherapie-Arme, jedoch aufgrund der potenziellen subklonalen Natur der erworbenen Resistenz MET/CEP7 ≥3 oder gleichwertig sind ausdrücklich erlaubt, oder andere potenzielle Fälle mit plausiblen biologischen Beweisen nach Rücksprache und Genehmigung durch PI).

2. Der Teilnehmer ist in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und freiwillig zu unterzeichnen und ist bereit und in der Lage, die Protokollanforderungen einzuhalten.
3. Der Teilnehmer ist männlich oder weiblich und mindestens 18 Jahre alt.
4. Der Teilnehmer hat mindestens 1 messbare Läsion nach RECIST v1.1-Kriterien mittels Computertomographie (CT) oder Magnetresonanzbild (MRT). Nur auswertbare Krankheiten werden in der Dosiseskalationskohorte zugelassen. In der ZNS-Wirksamkeitskohorte muss mindestens eine messbare Läsion intrakraniell sein. Die Messbarkeit des ZNS ist wie folgt definiert. Messbare ZNS-Läsionen ≥ 10 mm in jeder Kohorte müssen als Gesamt- und intrakranielle RECIST-Zielläsionen erfasst werden. ZNS-Läsionen von 5–9 mm können allein in den intrakraniellen Datensatz aufgenommen werden.
5. Der Teilnehmer hat einen ECOG-Score (Eastern Cooperative Oncology Group) von 0-2 oder einen Karnofsky-Score von ≥ 60.
6. Der Teilnehmer hat eine Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen.
7. Der Teilnehmer ist in der Lage, orale Medikamente einzunehmen.

8. Der Teilnehmer hat die letzte Dosis einer der folgenden Behandlungen/Verfahren mit den angegebenen Mindestintervallen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten (es sei denn, nach Meinung des Prüfarztes und des medizinischen Monitors wird das Medikament die Studie nicht beeinträchtigen oder die Sicherheit des Teilnehmers beeinträchtigen).

   Chemotherapie 28 Tage Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC)* 28 Tage Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) 28 Tage Stereotaktische Strahlentherapie (SRS) 14 Tage Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) † 7 Tage

   *Eine vorherige, nicht in das ZNS eindringende MET-Therapie (Crizotinib oder gegen MET gerichtete Antikörper) ist in Arm 1 erlaubt (sowohl Dosiseskalation als auch ZNS-Wirksamkeitsbewertungskohorte).

   † Bei Patienten in Arm 2 (Tepotinib bei erworbener MET-Resistenz) dürfen die Patienten ihren vorherigen TKI beibehalten, ohne dass eine Auswaschtherapie erforderlich ist. Für Patienten, die für Arm 2 in Betracht gezogen werden, ist keine vorherige MET-Therapie innerhalb von 1 Jahr vor Studienbeginn zulässig.

9. Der Teilnehmer hat eine angemessene Organfunktion, wie anhand der folgenden Laborwerte bestimmt.

Absolute Neutrophilenzahl (ANC)* ≥ 1.500/mm3 (≥ 1,5 x 109/l) Blutplättchen† ≥ 75.000/mm3 (≥ 50 x 109/l) Hämoglobin† ≥ 9 g/dL Serumkreatinin ≤ 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN ) Lebertransaminasen (ALT/AST) ≤ 3 x ULN

• 5 x ULN, wenn beim Screening Lebermetastasen vorliegen Bilirubin ≤ 1,5 x ULN

• 3,0 x ULN, wenn der Patient an Morbus Gilbert leidet. Amylase und Lipase ≤ 1,5 x ULN

  • Die Teilnehmer können während des Screening-Besuchs keine Wachstumsfaktorunterstützung mit Granulozyten-stimulierendem Koloniefaktor (G-CSF) erhalten.

    †Die Teilnehmer können bis zu einer Woche vor dem Untersuchungszeitraum keine Transfusionsunterstützung erhalten.

    10. Der Teilnehmer muss vor der Aufnahme die folgenden röntgenologischen Bedingungen erfüllen (ZNS-Erweiterungskohorte)

    a. Messbare, unbehandelte Hirnmetastasen (≥ 5 mm) gelten als Zielläsionen, vorausgesetzt: i. Patient ist asymptomatisch ii. Der Patient nimmt vor der Aufnahme in Studie b weniger als 20 mg Prednisolon-Äquivalente täglich ein. Messbare, behandelte Hirnmetastasen (≥ 10 mm), die nach Ganzhirnbestrahlung (WBRT) oder Resektion wachsen, sind als Zielläsionen zulässig, aber Läsionen, die nach stereotaktischer Radiochirurgie (SRS) wachsen, sind nur dann als Zielläsionen zulässig, wenn eine Strahlennekrose oder Pseudoprogression ausgeschlossen ist.

    c. Eine leptomeningeale Erkrankung (bestätigt entweder durch MRT- oder Liquorprobenahme) ist zulässig, sofern dies nicht der einzige Ort der Erkrankung ist. Wenn eine leptomeningeale Erkrankung vorliegt, zählt sie nicht als messbare Erkrankung.

    11. Weibliche Teilnehmerin im gebärfähigen Alter (definiert als geschlechtsreife Frau, die sich keiner Hysterektomie [chirurgische Entfernung der Gebärmutter] oder bilateralen Oophorektomie [chirurgische Entfernung beider Eierstöcke] unterzogen hat oder wenn sie ≥ 45 Jahre alt ist, nicht natürlich postmenopausal war für mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate [d. h. hatte zu irgendeinem Zeitpunkt während der vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monate eine Menstruation]) muss:

    a. Haben Sie 2 negative Schwangerschaftstests, die vom Prüfarzt vor Beginn der Studientherapie bestätigt wurden. Dies gilt auch dann, wenn die betroffene Person echte Abstinenz* gegenüber heterosexuellen Kontakten praktiziert.

    b. Entweder verpflichten Sie sich zu echter Abstinenz* von heterosexuellen Kontakten (die monatlich überprüft werden müssen) oder stimmen Sie zu, 28 Tage vor Beginn des Prüfpräparats während der Studientherapie (einschließlich Dosisunterbrechungen) und für 120 Tage nach Absetzen (oder länger, falls aufgrund lokaler Anforderungen erforderlich) der Studientherapie. Die 2 Verhütungsmethoden können entweder 2 Barrieremethoden oder eine Barrieremethode plus eine hormonelle Methode zur Schwangerschaftsverhütung sein.

    12. Der männliche Teilnehmer muss echte Abstinenz* praktizieren (die monatlich überprüft werden muss) oder sich bereit erklären, während der Teilnahme an der Studie, während der Einnahmeunterbrechungen und für während des sexuellen Kontakts mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter ein Kondom zu verwenden mindestens 3 Monate nach Absetzen des Prüfpräparats (oder länger, falls dies aufgrund lokaler Anforderungen erforderlich ist), selbst wenn er sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen hat.

  • Echte Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. Hinweis: Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer, die IRGENDEINES der folgenden Kriterien erfüllen, sind von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen

1. Der Teilnehmer hat innerhalb von 28 Tagen (oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein Prüfpräparat erhalten oder nimmt derzeit an einer anderen interventionellen klinischen Studie teil, sofern dies nicht nach Meinung des Prüfarztes und des Arztes der Fall ist Überwachen Sie, dass das Medikament die Studienverfahren nicht beeinträchtigt oder die Sicherheit der Probanden beeinträchtigt.
2. Teilnehmer mit isolierter leptomeningealer Erkrankung sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen können möglicherweise in Frage kommen, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind: 1) Sie nehmen vor der Aufnahme in die Studie nicht täglich Prednisolon 20 mg Äquivalente ein und 2) Antikonvulsiva sind zulässig, sofern der Patient eine stabile Dosis erhalten hat für einen Zeitraum von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
3. Der Teilnehmer hat klinische Beweise oder eine Vorgeschichte für einen anhaltenden signifikanten Darmverschluss, der die orale Aufnahme einschränkt, aktive unkontrollierte Malabsorptionssyndrome oder andere gastrointestinale Störungen oder Defekte, die die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung des Studienmedikaments beeinträchtigen und/oder den Probanden prädisponieren würden ein erhöhtes Risiko für Magen-Darm-Toxizität.
4. Der Teilnehmer hat eine Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Association.
5. Der Teilnehmer hat ein symptomatisches akutes Koronarsyndrom, instabile Angina pectoris oder eine aktive Ischämie, die innerhalb von 12 Wochen vor Beginn des Prüfmedikaments eine Koronararterienstentierung, Angioplastie oder Bypass-Operation erfordert.

6. Der Teilnehmer hat Hinweise auf aktuelle, unkontrollierte, klinisch signifikante, instabile Arrhythmien. Teilnehmer, die eine aktive antiarrhythmische Therapie erhalten, sind mit folgenden Ausnahmen nicht teilnahmeberechtigt:

   1. Teilnehmer mit Vorhofflimmern, die länger als 1 Monat vor Studientag 1 medizinisch kontrolliert wurden.
   2. Teilnehmer mit medizinischen Herzschrittmachern zur Kontrolle von Arrhythmien.
7. Der Teilnehmer hat medizinisch unkontrollierten Bluthochdruck (definiert als > 160 mmHg systolischer Blutdruck (SBP) und > 100 mmHg diastolischer Blutdruck (DBP).
8. Der Teilnehmer hat eine aktive/chronische, unkontrollierte Pankreatitis mit Serum-Amylase/Lipase ≥ 1,5 ULN.
9. Teilnehmer hat unbehandeltes bekanntes HIV/AIDS. Patienten mit behandeltem und stabilem HIV (definiert als CD4-Zellzahl >200 Zellen/mm3 und nicht nachweisbare HIV-Viruslast) mit aktiver, chronischer, bekannter ambulanter Nachsorge durch einen HIV-Spezialisten sind förderfähig.
10. Der Teilnehmer hat eine aktive/chronische, bekannte, unbehandelte Hepatitis B- oder C-Infektion.
11. Der Teilnehmer hat eine gleichzeitige und unkontrollierte medizinische Erkrankung, die die Durchführung und Bewertung der Studie ausschließen würde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Erkrankungen: eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, Blutungsstörung, Diabetes mellitus, Lungenerkrankungen oder alkoholbedingte Lebererkrankung.
12. Die Teilnehmerin ist eine schwangere oder stillende Frau.
13. Der Teilnehmer hat in der Vorgeschichte schwere allergische Reaktionen auf eine der Interventionskomponenten der Studie.
14. Der Teilnehmer hat eine medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die seine Fähigkeit beeinträchtigen könnte, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben oder die Besuche und Verfahren des Studienprotokolls einzuhalten.
15. Der Teilnehmer hat signifikante reversible Toxizitäten durch eine vorherige Krebstherapie, die sich nicht auf Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben (höhere Grade von Alopezie und Neuropathie bis Grad 2 sind zulässig).
16. Der Teilnehmer hat eine vorbestehende klinisch signifikante (nach Ansicht des Prüfarztes) interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis, die eine Steroidbehandlung erfordert.