Escalonamento/expansão de dose no SNC de tepotinibe em NSCLC impulsionado por MET

Critério de inclusão:

Os participantes que atendem a TODOS os critérios a seguir são elegíveis

1. Braço 1 (monoterapia) O participante tem confirmação histológica ou citológica de NSCLC metastático acionado por MET, que será definido pela presença de um dos seguintes:

   1. Mutação de salto do MET Exon 14 conforme determinado pelo ensaio NGS certificado pela CLIA. Isso pode ser verificado por ensaio baseado em ctDNA ou por meio de testes locais de amostras de tecido.
   2. Amplificações MET (definidas como MET/CEP7 ≥ 4 usando FISH)
   3. Fusões MET conforme determinado pelo ensaio NGS certificado pela CLIA. Isso pode ser verificado por ensaio baseado em ctDNA ou por meio de testes locais para amostras de tecido.
   4. Outros casos conduzidos por MET podem ser considerados após consulta e aprovação do investigador principal (PI).

   Braço 2 (Combinação) O participante tem confirmação histológica ou citológica de NSCLC metastático com outro driver documentado (por exemplo, alterações de EGFR ou ALK) em que há evidência de resistência adquirida impulsionada por MET (incluindo qualquer um dos mecanismos de MET observados para escalonamento de dose/expansão do SNC braços de monoterapia, no entanto, devido à potencial natureza subclonal da resistência adquirida, MET/CEP7 ≥3 ou equivalente será explicitamente permitido, ou outros casos potenciais com evidência biológica plausível após consulta e aprovação do PI).

2. O participante é capaz de entender e assinar voluntariamente um consentimento informado por escrito e está disposto e capaz de cumprir os requisitos do protocolo.
3. O participante é homem ou mulher e tem pelo menos 18 anos de idade.
4. O participante tem pelo menos 1 lesão mensurável pelos critérios RECIST v1.1 usando tomografia computadorizada (TC) ou imagem por ressonância magnética (MRI). A doença avaliável sozinha será permitida na coorte de escalonamento de dose. Na coorte de eficácia do SNC, pelo menos uma lesão mensurável deve ser intracraniana. A mensurabilidade do SNC é definida como abaixo. Lesões mensuráveis ​​do SNC ≥10 mm em qualquer coorte devem ser capturadas como lesões-alvo RECIST gerais e intracranianas. As lesões do SNC de 5 a 9 mm podem ser incluídas apenas no conjunto de dados intracranianos.
5. O participante tem uma pontuação do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2 ou pontuação de Karnofsky de ≥ 60.
6. O participante tem uma expectativa de vida superior a 12 semanas.
7. O participante é capaz de ingerir medicamentos orais.

8. O participante recebeu a dose final de qualquer um dos seguintes tratamentos/procedimentos com os intervalos mínimos especificados antes da primeira dose do medicamento do estudo (a menos que, na opinião do investigador e do monitor médico, o medicamento não interfira no estudo ou comprometa a segurança do participante).

   Quimioterapia 28 dias Anticorpo droga conjugado (ADC)* 28 dias Inibidores do checkpoint imunológico (ICI) 28 dias Radioterapia estereotáxica (SRS) 14 dias Inibidor da tirosina quinase (TKI) † 7 dias

   *A terapia MET anterior não penetrante do SNC (crizotinibe ou anticorpos direcionados ao MET) é permitida no Braço 1 (ambos escalonamento de dose e coorte de Avaliação de Eficácia do SNC.

   † Para pacientes no braço 2 (tepotinibe para resistência adquirida ao MET), os pacientes poderão permanecer em seu TKI anterior sem necessidade de uma terapia de washout. Nenhuma terapia MET anterior dentro de 1 ano antes do início do estudo será permitida para pacientes considerados para o Braço 2.

9. O participante tem função de órgão adequada, conforme determinado pelos seguintes valores laboratoriais.

Contagem absoluta de neutrófilos (ANC)* ≥ 1.500/mm3 (≥ 1,5 x 109/L) Plaquetas† ≥ 75.000/mm3 (≥ 50 x 109/L) Hemoglobina† ≥ 9 g/dL Creatinina sérica ≤ 2 x limite superior normal (LSN) ) Transaminases hepáticas (ALT/AST) ≤ 3 x LSN

• 5 x LSN, se metástases hepáticas estiverem presentes na triagem Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN

• 3,0 x LSN, se o paciente tiver doença de Gilbert Amilase e lipase ≤ 1,5 x LSN

  • Os participantes não podem receber suporte de fator de crescimento usando fator de colônia estimulante de granulócitos (G-CSF) durante a visita de triagem.

    †Os participantes não podem receber suporte transfusional até uma semana antes do período de triagem.

    10. O participante deve atender às seguintes condições radiográficas antes da inscrição (coorte de expansão do CNS)

    uma. Metástases cerebrais mensuráveis ​​não tratadas (≥ 5 mm) serão consideradas lesões-alvo desde que: i. O paciente é assintomático ii. O paciente está tomando menos de 20 mg equivalentes de prednisolona diariamente antes de se inscrever no estudo b. Metástases cerebrais mensuráveis ​​e tratadas (≥ 10 mm) que crescem após radioterapia cerebral total (WBRT) ou ressecção são permitidas como lesões-alvo, mas lesões que crescem após radiocirurgia estereotáxica (SRS) são permitidas como lesões-alvo somente se necrose por radiação ou pseudoprogressão for descartada.

    c. A doença leptomeníngea (confirmada por ressonância magnética ou amostragem do LCR) é permitida, desde que este não seja o único local da doença. Se a doença leptomeníngea estiver presente, ela não contará como doença mensurável.

    11. Participante do sexo feminino em idade fértil (definida como uma mulher sexualmente madura que não foi submetida a histerectomia [remoção cirúrgica do útero] ou ooforectomia bilateral [remoção cirúrgica de ambos os ovários], ou se ≥ 45 anos de idade, não foi naturalmente pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos [ou seja, teve menstruação a qualquer momento durante os 24 meses consecutivos anteriores]) deve:

    uma. Ter 2 testes de gravidez negativos conforme verificado pelo investigador antes de iniciar a terapia do estudo. Isso se aplica mesmo que o sujeito pratique verdadeira abstinência* de contato heterossexual.

    b. Comprometer-se com a verdadeira abstinência* de contato heterossexual (que deve ser revisado mensalmente) ou concordar em usar e ser capaz de cumprir 2 métodos eficazes de contracepção sem interrupção 28 dias antes de iniciar o produto experimental, durante a terapia do estudo (incluindo interrupções de dose) e por 120 dias após a descontinuação (ou mais, se exigido pelos requisitos locais) da terapia em estudo. Os 2 métodos de contracepção podem ser 2 métodos de barreira ou um método de barreira mais um método hormonal para prevenir a gravidez.

    12. O participante do sexo masculino deve praticar abstinência verdadeira* (que deve ser revisada mensalmente) ou concordar em usar preservativo durante o contato sexual com uma mulher grávida ou em idade fértil durante a participação no estudo, durante as interrupções da dose e para pelo menos 3 meses após a descontinuação do produto em investigação (ou mais, se exigido pelos requisitos locais), mesmo que tenha sido submetido a uma vasectomia bem-sucedida.

  • A verdadeira abstinência é aceitável quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Nota: Abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos de contracepção aceitáveis.

Critério de exclusão:

Os participantes que atendem a QUALQUER um dos seguintes critérios não são elegíveis para entrar no estudo

1. O participante recebeu um medicamento experimental dentro de um período de 28 dias (ou dentro de 5 meias-vidas, o que for menor) antes da primeira dose do medicamento do estudo ou está atualmente participando de outro ensaio clínico intervencionista, a menos que na opinião do Investigador e do Médico Monitore, a medicação não irá interferir nos procedimentos do estudo ou comprometer a segurança do paciente.
2. Participantes com doença leptomeníngea isolada não são elegíveis. Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas podem ser potencialmente elegíveis, desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos: 1) eles não estejam tomando prednisolona equivalente a 20 mg diariamente antes de se inscrever no estudo e 2) anticonvulsivantes serão permitidos, desde que o paciente esteja em uma dose estável por um período de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
3. O participante tem evidência clínica ou história de obstrução intestinal significativa em curso limitando a ingestão oral, síndromes de má absorção descontroladas ativas ou qualquer outro distúrbio ou defeito gastrointestinal que interfira na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção do medicamento em estudo e/ou predisponha o sujeito a aumento do risco de toxicidade gastrointestinal.
4. O participante tem insuficiência cardíaca Classe III ou IV da Associação de Nova York.
5. O participante tem síndrome coronariana aguda sintomática, angina instável ou isquemia ativa que requer stent na artéria coronária, angioplastia ou enxerto de bypass dentro de 12 semanas antes de iniciar o medicamento em investigação.

6. O participante tem evidências de arritmias atuais, não controladas, clinicamente significativas e instáveis. Os participantes que recebem terapia antiarrítmica ativa não são elegíveis com as seguintes exceções:

   1. Participantes com fibrilação atrial controlados clinicamente por mais de 1 mês antes do Dia 1 do Estudo.
   2. Participantes que possuem marcapassos médicos para controle de arritmias.
7. O participante tem hipertensão medicamente não controlada (definida como > 160 mmHg de pressão arterial sistólica (PAS) e > 100 mmHg de pressão arterial diastólica (DBP).
8. O participante tem pancreatite ativa/crônica não controlada com amilase/lipase sérica ≥ 1,5 LSN.
9. O participante tem HIV/AIDS conhecido não tratado. Serão elegíveis pacientes com HIV tratado e estável (definido como contagem de CD4 >200 células/mm3 e carga viral de HIV indetectável) com acompanhamento ambulatorial ativo, crônico e conhecido por um especialista em HIV.
10. O participante tem infecção ativa/crônica, conhecida, não tratada, hepatite B ou C.
11. O participante tem uma doença médica concomitante e não controlada que impediria a condução e avaliação do estudo, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições médicas: uma infecção ativa que requer terapia sistêmica, distúrbio hemorrágico, diabetes mellitus, doenças pulmonares ou doença hepática alcoólica.
12. A participante é uma mulher grávida ou lactante.
13. O participante tem um histórico de reações alérgicas graves a qualquer um dos componentes da intervenção do estudo.
14. O participante tem uma condição médica ou psiquiátrica, que pode comprometer sua capacidade de dar consentimento informado por escrito ou de cumprir as visitas e procedimentos do protocolo do estudo.
15. O participante tem toxicidades reversíveis significativas de terapia anterior contra o câncer que não se recuperou para o Grau 1 ou linha de base (graus mais altos de alopecia e neuropatia até o Grau 2 serão permitidos).
16. O participante tem doença pulmonar intersticial preexistente clinicamente significativa (na opinião do investigador) ou pneumonite que requer tratamento com esteroides.