BRAF陽性甲状腺未分化がんにおけるネオアジュバント戦略としてのダブラフェニブとトラメチニブの併用 (ANAPLAST-NEO)

包含基準:

1. -18歳以上の男性または女性の被験者。
2. -N.I.にちなんで名付けられたKVMTの倫理委員会によって承認されたインフォームドコンセントフォームに署名することにより、研究に参加する意欲 Pirogov サンクトペテルブルク州立大学。
3. ECOG ステータス 0 または 1 または 2。ECOG 評価は配布日の 7 日以内に完了する必要があります。
4. -研究者によって定義された、RECIST 1.1に従って測定可能な疾患。

5. -組織学的に確認された疾患（病理学者の報告による）を有する患者は、次の基準のいずれかを満たす（2010 WHO分類による）：

   BRAF - 甲状腺未分化がん陽性、腫瘍組織における BRAF V600E 変異の存在に関する免疫組織化学検査、腫瘍の遺伝子/分子検査、または BRAF V600E 変異の存在を判断するための循環 DNA のリキッドバイオプシーによって判定検査はできません）。 原発腫瘍は切除できる場合とできない場合がありますが、気道圧迫や出血のリスクは除外する必要があります。

6. 体重30kg以上。
7. 錠剤/カプセルまたは胃瘻を飲み込む能力。
8. 脳に転移がないこと。

9. -以下に定義される正常な臓器および骨髄機能（得られた=研究登録の30日前未満）：

   • ヘモグロビン≧9.0g/dL。
   • 絶対好中球数 (ANC) > 1500/mm。
   • 血小板数が 1mm あたり 100,000 以上。
   • -肝転移がない場合、血清ビリルビンは正常上限（ULN）の1.5倍以下であり、その場合はULNの2倍以下である必要があります。 これは、確認されたギルバート症候群 (持続性または再発性高ビリルビン血症、溶血または肝臓の病理がない場合、主に非抱合型) の患者には適用されません。ただし、医師に相談した後にのみ入院できます。
   • アスパラギン酸トランスアミナーゼ (AST) (SGOT) / アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (SGPT) ≤ 2.5x 機関の正常上限値。肝転移が存在しない場合、その場合は ≤ 5x ULN である必要があります。
   • -Cockcroft-Gault式（Cockcroft and Gault、1976）を使用したクレアチニンクリアランス（CL）の測定値> 40 ml /分または推定クレアチニンクリアランス> 40 ml /分、またはクレアチニンクリアランスを決定するための24時間尿収集。
   • アルブミン> = 2.5 mg / dL (受け取った = <登録の 30 日前)
   • -国際正規化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）= <1.5 X ULN 被験者が抗凝固療法を受けていない場合、PTまたは部分トロンボプラスチン時間（PTT）は抗凝固剤の意図された使用の治療範囲内です
   • -活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）= PTまたはPTTが抗凝固剤の意図された使用の治療範囲内にある間に被験者が抗凝固療法を受けていない場合、<1.5 x ULN
10. -血圧（BP）<150 / 90 mm Hgとして定義される、降圧薬の有無にかかわらず、適切に管理された血圧。 美術。
11. 担当医師の判断で生検が非現実的または安全ではない場合、被験者はダブラフェニブ/トラメチニブ療法の前後に腫瘍生検を受ける準備をする必要があります。 被験者は、腫瘍が外科的に切除可能になった場合、手術の準備をする必要があります。 研究対象者は、いかなる研究介入も拒否する権利を留保します。

12. 妊娠可能年齢（外科的に無菌ではない、または閉経後少なくとも2年）の女性被験者は、スクリーニングで妊娠検査が陰性であり、医学的に認められた二重バリア避妊法（殺精子剤コンドーム+ IUDまたは子宮頸管キャップなど）を使用する必要があります...さらに、研究期間中および研究参加終了後 4 か月間、この二重障壁法の使用を継続することに同意する必要があります。 女性は、別の医学的原因がなく 12 か月以内に無月経になった場合、閉経後と見なされます。 以下の年齢要件が適用されます。

    1. 50 歳未満の女性で、外因性ホルモンによる治療を中止してから 12 か月以上の無月経があり、閉経後の黄体形成ホルモンと卵胞刺激ホルモンのレベルがある場合、または外科的不妊手術（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）を受けた場合、閉経後と見なされます。
    2. 50 歳以上の女性は、最後の月経が 1 年以上前にすべての外因性ホルモン剤を中止した後 12 か月以上無月経があった場合、最後の月経が 1 年以上前に化学療法によって引き起こされた閉経を経験した場合、または-滅菌手術（両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術または子宮摘出術）を受けている。
13. 男性は、女性パートナーとの性交を控えることに同意するか、または女性パートナーが避妊薬などの何らかの避妊法を使用しているという事実に加えて、二重障壁避妊法 (たとえば、殺精子コンドーム) を使用することに同意する必要があります。子宮内避妊器具 (IUD) または子宮頸管キャップ) を、研究時および研究への参加終了後 4 か月間使用し、この期間中は精子提供を控えてください。
14. 治療を受けることを含む研究全体を通してプロトコルを遵守する患者の意欲と能力、およびフォローアップを含む予定された訪問と検査への利用可能性。

除外基準:

1. -別の臨床試験への同時参加（それが観察的（非介入）臨床試験である場合を除く）または介入試験のフォローアップ期間中。
2. -任意のタイプの低分子量キナーゼ阻害剤（研究中のキナーゼ阻害剤を含む）を2週間または5半減期のいずれか長い方で服用する。
3. -治療を開始する前の2週間以内に、あらゆる種類の抗がん剤（治験薬を含む）または全身化学療法を受けている。
4. 遠隔転移の存在（例えば、脳、肺へ）。

5. 被験者は、以下の状態を含むがこれらに限定されない、制御されていない深刻な基礎疾患または最近の病気を持っています。

   A) 心血管疾患:

   • うっ血性心不全、ニューヨーク心臓協会によって定義されたグレード 3 または 4、不安定狭心症、重度の心不整脈。
   • 150 mm Hg を超える持続的な血圧として定義される、制御されていない高血圧。 収縮期または拡張期 > 100 mmHg
   • -一過性脳虚血発作（TIA）、心筋梗塞、その他の虚血性イベント、または深部静脈血栓症（DVT）や肺塞栓症などの血栓塞栓性イベントを含む脳卒中） 含める前の6か月以内。 後にDVTと診断された被験者は、安定していて無症候性であり、研究治療の少なくとも6週間前にLMWHを受けていれば適格です。

   B) 穿孔または瘻孔形成のリスクが高いものを含む、胃腸障害 (例えば、吸収不良症候群または胃出口閉塞):

   • 活動性消化性潰瘍疾患、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎、急性膵炎または膵臓または胆管の急性閉塞、または胃出口の閉塞。
   • -腹腔瘻、消化管穿孔、腸閉塞、または腹腔内膿瘍が含まれる前の6か月以内。 注: 治療を開始する前に、腹腔内膿瘍が完全に治癒していることを確認する必要があります。

   C) 臨床的に重大な嘔吐または喀血 > 茶さじ 0.5 杯 (> 2.5 ml) の赤血球、または治療前 3 か月以内の病歴における別の重大な出血。

   D) 間質性肺病変または気管支内疾患の既知の徴候。

   F) 主な肺血管に浸潤する病変。

   F) 次のようなその他の臨床的に重要な障害:

   • 全身治療を必要とする活動性の感染症、ヒト免疫不全ウイルスによる感染症または後天性免疫不全症候群に関連する疾患、または B 型または C 型肝炎の慢性感染症。
   • 治癒しない深刻な傷/潰瘍/骨折。
   • -中等度または重度の肝不全（Child-Pugh BまたはC）。
   • 血液透析または腹膜透析の必要性。
   • コントロールされていない真性糖尿病。
   • -固形臓器移植の歴史。
6. -8週間以内の大手術（胃腸手術および脳転移の除去または生検など） 含める前。 大手術後の完全な創傷治癒は、試験治療の 4 週間前に行う必要があり、小手術 (単純な切除、抜歯など) の後は、試験治療の少なくとも 10 日前に行う必要があります。 -以前の手術からの臨床的に重大な進行中の合併症のある患者は適格ではありません。

7. -研究治療前の28日間のフリデリシア式（QTcf）> 500ミリ秒によって計算された調整済みQT間隔。

   注: 単一の ECG で絶対値が 500 ミリ秒を超える QTCf が表示される場合、最初の ECG から 30 分以内に約 3 分間隔で 2 つの追加の ECG を実行する必要があり、これら 3 つの連続した結果の平均を使用して適格性を評価します。研究参加のため。

8. -妊娠中（テストは研究開始の7日前までに行う必要があります）または授乳中の母親。
9. -生ワクチンを受け取った=研究開始の30日前。
10. 錠剤/カプセルを飲み込めない、胃瘻がない。
11. -治験剤形の成分に対する以前に特定されたアレルギーまたは過敏症。
12. 以前に診断された網膜静脈閉塞症、中心性漿液性網膜症、制御不能な緑内障、または高眼圧症の存在。
13. -研究治療前の3年以内の別の悪性新生物の診断、表在性皮膚がんまたは全身療法によって治癒および未治療と見なされる限局性低悪性度腫瘍を除く。