Combinazione di dabrafenib e trametinib come strategia neoadiuvante nel carcinoma anaplastico della tiroide BRAF-positivo (ANAPLAST-NEO)

Criterio di inclusione:

1. Soggetti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni.
2. Disponibilità a partecipare allo studio firmando un modulo di consenso informato approvato dal comitato etico del KVMT intitolato a N.I. Pirogov Università Statale di San Pietroburgo.
3. Stato ECOG 0 o 1 o 2. La valutazione ECOG deve essere completata entro 7 giorni prima della data di distribuzione.
4. Malattia misurabile secondo RECIST 1.1, come definita dallo sperimentatore.

5. Pazienti con una malattia istologicamente confermata (secondo il rapporto del patologo) che soddisfa uno dei seguenti criteri (secondo la classificazione dell'OMS del 2010):

   BRAF - carcinoma tiroideo anaplastico positivo, determinato mediante immunoistochimica per la presenza della mutazione BRAF V600E nel tessuto tumorale, test genetico/molecolare del tumore o mediante biopsia liquida del DNA circolante per determinare la presenza della mutazione BRAF V600E (se il test istologico l'esame non è possibile). Il tumore primario può o non può essere resecabile, ma deve essere escluso il rischio di compressione aerodigestiva o sanguinamento.

6. Peso oltre 30 kg.
7. Capacità di deglutire compresse/capsule o gastrostomia.
8. L'assenza di metastasi nel cervello.

9. Funzione normale degli organi e del midollo osseo come definita di seguito (ottenuta = <30 ​​giorni prima dell'ingresso nello studio):

   • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL.
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC)> 1500 per mm.
   • Conta piastrinica ≥ 100.000 per mm.
   • Bilirubina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) se le metastasi epatiche sono assenti, nel qual caso dovrebbe essere ≤ 2X ULN. Ciò non si applica ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente, che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica); tuttavia, saranno ammessi solo dopo aver consultato il proprio medico.
   • Aspartato transaminasi (AST) (SGOT) / alanina aminotransferasi (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 volte il limite superiore istituzionale del normale, a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso dovrebbe essere ≤ 5 volte ULN.
   • Clearance della creatinina misurata (CL)> 40 ml/min o clearance della creatinina stimata> 40 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault, 1976) o la raccolta delle urine delle 24 ore per determinare la clearance della creatinina.
   • Albumina> = 2,5 mg/dL (ricevuto = <30 ​​giorni prima della registrazione)
   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) = <1,5 X ULN se il soggetto non sta ricevendo terapia anticoagulante mentre il PT o il tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientra nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
   • Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) = <1,5 x ULN se il soggetto non sta ricevendo terapia anticoagulante mentre il PT o PTT rientra nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
10. Pressione arteriosa adeguatamente controllata con o senza farmaci antipertensivi, definita come pressione arteriosa (PA) <150/90 mm Hg. Arte.
11. I soggetti devono essere preparati a sottoporsi a biopsia del tumore prima e dopo la terapia con dabrafenib/trametinib se una biopsia è impraticabile o non sicura a giudizio del medico curante. I soggetti devono essere preparati per un intervento chirurgico se il loro tumore diventa resecabile chirurgicamente. I soggetti della ricerca si riservano il diritto di rifiutare qualsiasi intervento di ricerca.

12. Le donne in età fertile (non sterilizzate chirurgicamente o in postmenopausa da almeno 2 anni) devono presentare un test di gravidanza negativo allo screening e utilizzare un metodo contraccettivo a doppia barriera accettato dal punto di vista medico (come un preservativo spermicida + IUD o cappucci cervicali) ... Inoltre, devono accettare di continuare a utilizzare questo metodo a doppia barriera per la durata dello studio e per 4 mesi dopo la fine della partecipazione allo studio. Le donne saranno considerate in postmenopausa se hanno avuto amenorrea entro 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti di età:

    1. Le donne di età inferiore ai 50 anni sono considerate in postmenopausa se hanno avuto amenorrea per 12 mesi o più dopo l'interruzione del trattamento con ormoni esogeni e se hanno livelli postmenopausali di ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante o sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
    2. Le donne di età superiore ai 50 anni saranno considerate in postmenopausa se hanno avuto amenorrea per 12 mesi o più dopo aver interrotto tutti i farmaci ormonali esogeni con l'ultimo periodo mestruale > 1 anno fa, hanno avuto la menopausa causata dalla chemioterapia con l'ultimo periodo mestruale > 1 anno fa, o sono stati sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
13. Gli uomini devono accettare di astenersi da rapporti sessuali con una partner femminile o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo a doppia barriera (ad esempio, un preservativo spermicida, oltre al fatto che la loro partner femminile utilizzi una qualche forma di contraccezione, come un dispositivo intrauterino (IUD) o cappucci cervicali), al momento dello studio e per 4 mesi dopo la fine della partecipazione allo studio, e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.
14. Disponibilità e capacità del paziente di aderire al protocollo durante lo studio, incluso il trattamento, e disponibilità per visite ed esami programmati, incluso il follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Partecipazione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.
2. Assunzione di qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a basso peso molecolare (incluso l'inibitore della chinasi sperimentale) per 2 settimane o 5 emivite dell'agente, a seconda di quale sia maggiore.
3. Ricezione di qualsiasi tipo di farmaci antitumorali (inclusi quelli sperimentali) o chemioterapia sistemica entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento.
4. La presenza di metastasi a distanza (ad esempio, al cervello, ai polmoni).

5. Il soggetto ha una condizione medica di base grave e incontrollata o una malattia recente, incluse ma non limitate alle seguenti condizioni:

   A) Malattie cardiovascolari:

   • Insufficienza cardiaca congestizia, grado 3 o 4 come definito dalla New York Heart Association, angina instabile e gravi aritmie cardiache.
   • Ipertensione incontrollata, definita come pressione sanguigna sostenuta> 150 mm Hg. Sistolica o diastolica > 100 mmHg
   • Ictus, incluso attacco ischemico transitorio (TIA), infarto del miocardio, altri eventi ischemici o eventi tromboembolici come trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare) entro 6 mesi prima dell'inclusione. I soggetti con una diagnosi successiva di TVP sono idonei se sono stabili, asintomatici e hanno ricevuto LMWH per almeno 6 settimane prima del trattamento in studio.

   B) Patologie gastrointestinali (es. sindrome da malassorbimento o ostruzione dello sbocco gastrico), comprese quelle associate ad alto rischio di perforazione o formazione di fistole:

   • Ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale, colite ulcerosa, diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta o ostruzione acuta del pancreas o dei dotti biliari o ostruzione dello sbocco gastrico.
   • Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima dell'inclusione. Nota: la completa guarigione dell'ascesso intraddominale deve essere confermata prima di iniziare il trattamento.

   C) Vomito clinicamente significativo o emottisi> 0,5 cucchiaini (> 2,5 ml) di sangue rosso o altro sanguinamento significativo nella storia entro 3 mesi prima del trattamento.

   D) Lesioni polmonari interstiziali o manifestazioni note della malattia endobronchiale.

   F) Lesioni invadenti i principali vasi sanguigni polmonari.

   F) Altri disturbi clinicamente significativi come:

   • Un'infezione attiva che richiede un trattamento sistemico, infezione da virus dell'immunodeficienza umana o malattia associata a sindrome da immunodeficienza acquisita o infezione cronica da epatite B o C.
   • Ferita/ulcera/frattura ossea grave che non guarisce.
   • Insufficienza epatica moderata o grave (Child-Pugh B o C).
   • La necessità di emodialisi o dialisi peritoneale.
   • Diabete mellito non controllato.
   • Storia del trapianto di organi solidi.
6. Chirurgia maggiore (come chirurgia gastrointestinale e rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 8 settimane prima dell'inclusione. La guarigione completa della ferita dopo un intervento chirurgico maggiore deve avvenire 4 settimane prima del trattamento in studio e dopo un intervento chirurgico minore (ad es. semplice escissione, estrazione del dente) almeno 10 giorni prima del trattamento in studio. I pazienti con complicazioni in corso clinicamente significative da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili.

7. Intervallo QT aggiustato calcolato con la formula di Fridericia (QTcf)> 500 ms per 28 giorni prima del trattamento in studio.

   Nota: se un singolo ECG visualizza un QTCf con un valore assoluto > 500 ms, è necessario eseguire due ulteriori ECG a intervalli di circa 3 minuti entro 30 minuti dall'ECG iniziale e la media di questi tre risultati consecutivi verrà utilizzata per valutare l'idoneità per la partecipazione allo studio.

8. Gravidanza (il test deve essere eseguito entro e non oltre 7 giorni prima dell'inizio dello studio) o madri che allattano.
9. Ricevuto qualsiasi vaccino vivo = <30 ​​giorni prima dell'inizio dello studio.
10. Incapacità di deglutire compresse/capsule e mancanza di gastrostomia.
11. Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle forme farmaceutiche sperimentali.
12. Presenza di occlusione della vena retinica precedentemente diagnosticata, retinopatia sierosa centrale, glaucoma non controllato o ipertensione oculare.
13. - Diagnosi di un'altra neoplasia maligna entro 3 anni prima del trattamento in studio, ad eccezione del carcinoma cutaneo superficiale o dei tumori localizzati di basso grado che sono considerati curati e non trattati dalla terapia sistemica.