Skojarzenie dabrafenibu i trametynibu jako strategia neoadjuwantowa w raku anaplastycznym tarczycy BRAF-dodatnim (ANAPLAST-NEO)

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni lub kobiety w wieku ≥ 18 lat.
2. Chęć udziału w badaniu poprzez podpisanie formularza świadomej zgody zatwierdzonego przez komisję etyczną KVMT im. N.I. Petersburski Uniwersytet Państwowy im. Pirogowa.
3. Status ECOG 0 lub 1 lub 2. Ocena ECOG musi zostać zakończona w ciągu 7 dni przed datą dystrybucji.
4. Mierzalna choroba zgodnie z RECIST 1.1, zgodnie z definicją badacza.

5. Pacjenci z chorobą potwierdzoną histologicznie (według raportu patologa), która spełnia jedno z poniższych kryteriów (według klasyfikacji WHO z 2010 r.):

   BRAF – rak anaplastyczny tarczycy z dodatnim wynikiem badania immunohistochemicznego na obecność mutacji BRAF V600E w tkance nowotworowej, badaniem genetycznym/molekularnym guza lub płynną biopsją krążącego DNA w celu stwierdzenia obecności mutacji BRAF V600E (jeśli badanie histologiczne badanie nie jest możliwe). Guz pierwotny może nadawać się do resekcji lub nie, ale należy wykluczyć ryzyko kompresji dróg oddechowych lub krwawienia.

6. Waga ponad 30 kg.
7. Zdolność do połykania tabletek/kapsułek lub gastrostomii.
8. Brak przerzutów w mózgu.

9. Prawidłowa czynność narządów i szpiku kostnego zdefiniowana poniżej (osiągnięta = <30 ​​dni przed włączeniem do badania):

   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl.
   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) > 1500 na mm.
   • Liczba płytek krwi ≥ 100 000 na mm.
   • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN), jeśli nie ma przerzutów do wątroby, w takim przypadku powinno być ≤ 2X GGN. Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby); zostaną jednak przyjęci dopiero po konsultacji z lekarzem.
   • Transaminaza asparaginianowa (AST) (SGOT) / aminotransferaza alaninowa (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x górna granica normy obowiązującej w danej placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku powinna wynosić ≤ 5 x GGN.
   • Zmierzony klirens kreatyniny (CL) > 40 ml/min lub Oszacowany klirens kreatyniny > 40 ml/min przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault, 1976) lub 24-godzinna zbiórka moczu w celu określenia klirensu kreatyniny.
   • Albumina> = 2,5 mg/dL (otrzymana = <30 ​​dni przed rejestracją)
   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) = <1,5 x ULN, jeśli pacjent nie otrzymuje leczenia przeciwzakrzepowego, podczas gdy PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych
   • Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (APTT) = <1,5 x GGN, jeśli pacjent nie otrzymuje leczenia przeciwzakrzepowego, podczas gdy PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
10. Odpowiednio kontrolowane ciśnienie krwi z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich, określone jako ciśnienie krwi (BP) <150/90 mm Hg. Sztuka.
11. Pacjenci powinni być przygotowani do poddania się biopsji guza przed i po leczeniu dabrafenibem/trametynibem, jeśli biopsja jest niepraktyczna lub niebezpieczna w ocenie lekarza prowadzącego. Pacjenci powinni być przygotowani do operacji, jeśli ich guz stanie się chirurgicznie resekcyjny. Osoby badane zastrzegają sobie prawo do odmowy jakiejkolwiek interwencji badawczej.

12. Kobiety w wieku rozrodczym (niesterylne chirurgicznie lub co najmniej 2 lata po menopauzie) muszą podczas badania przesiewowego przedstawić negatywny wynik testu ciążowego i stosować medycznie akceptowaną metodę podwójnej bariery antykoncepcyjnej (taką jak prezerwatywa plemnikobójcza + wkładka domaciczna lub kapturki naszyjkowe) ... Ponadto muszą wyrazić zgodę na dalsze stosowanie tej metody podwójnej bariery przez czas trwania badania i przez 4 miesiące po zakończeniu udziału w badaniu. Kobiety zostaną uznane za pomenopauzalne, jeśli w ciągu 12 miesięcy wystąpił u nich brak miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania wiekowe:

    1. Kobiety w wieku poniżej 50 lat są uważane za kobiety po menopauzie, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli mają pomenopauzalny poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego lub przeszły chirurgiczną sterylizację (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
    2. Kobiety w wieku powyżej 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli miały brak miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po odstawieniu wszystkich egzogennych leków hormonalnych, a ostatnia miesiączka > 1 rok temu, miały menopauzę spowodowaną chemioterapią, a ostatnia miesiączka > 1 rok temu, lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajowodu lub histerektomia).
13. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od współżycia seksualnego z partnerką lub na stosowanie podwójnej bariery antykoncepcyjnej (np. wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub kapturków naszyjkowych) w czasie badania i przez 4 miesiące po zakończeniu udziału w badaniu oraz powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.
14. Chęć i zdolność pacjenta do przestrzegania protokołu w trakcie badania, w tym w trakcie leczenia, oraz dostępność na zaplanowane wizyty i badania, w tym kontynuację.

Kryteria wyłączenia:

1. Jednoczesny udział w innym badaniu klinicznym, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego.
2. Przyjmowanie dowolnego typu inhibitora kinazy o niskiej masie cząsteczkowej (w tym badanego inhibitora kinazy) przez 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania środka, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.
3. Przyjmowanie jakiegokolwiek rodzaju leków przeciwnowotworowych (w tym eksperymentalnych) lub systemowej chemioterapii w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia.
4. Obecność odległych przerzutów (na przykład do mózgu, płuc).

5. Uczestnik cierpi na niekontrolowaną, poważną chorobę podstawową lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące schorzenia:

   A) Choroby układu krążenia:

   • Zastoinowa niewydolność serca stopnia 3 lub 4 według definicji New York Heart Association, niestabilna dławica piersiowa i ciężkie zaburzenia rytmu serca.
   • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi > 150 mm Hg. Skurczowe lub rozkurczowe > 100 mmHg
   • Udar, w tym przemijający atak niedokrwienny (TIA), zawał mięśnia sercowego, inne zdarzenia niedokrwienne lub zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, takie jak zakrzepica żył głębokich (DVT) i zatorowość płucna) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem. Pacjenci z późniejszą diagnozą DVT kwalifikują się, jeśli są stabilni, bezobjawowi i otrzymywali LMWH przez co najmniej 6 tygodni przed badanym leczeniem.

   B) Zaburzenia żołądkowo-jelitowe (np. zespół złego wchłaniania lub niedrożność ujścia żołądka), w tym związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki:

   • Czynna choroba wrzodowa, nieswoiste zapalenie jelit, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego, ostre zapalenie trzustki lub ostra niedrożność trzustki lub dróg żółciowych lub niedrożność ujścia żołądka.
   • Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem. Uwaga: Przed rozpoczęciem leczenia należy potwierdzić całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej.

   C) Klinicznie istotne wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki (> 2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne istotne krwawienie w wywiadzie w ciągu 3 miesięcy przed leczeniem.

   D) Zmiany śródmiąższowe w płucach lub znane objawy choroby wewnątrzoskrzelowej.

   F) Zmiany naciekające główne naczynia krwionośne płuc.

   F) Inne istotne klinicznie zaburzenia, takie jak:

   • Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, infekcja ludzkim wirusem niedoboru odporności lub choroba związana z zespołem nabytego niedoboru odporności lub przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
   • Poważna niegojąca się rana / wrzód / złamanie kości.
   • Umiarkowana lub ciężka niewydolność wątroby (Child-Pugh B lub C).
   • Konieczność hemodializy lub dializy otrzewnowej.
   • Niekontrolowana cukrzyca.
   • Historia transplantacji narządów miąższowych.
6. Poważna operacja (taka jak operacja przewodu pokarmowego i usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 8 tygodni przed włączeniem. Całkowite wygojenie rany po poważnym zabiegu chirurgicznym powinno nastąpić 4 tygodnie przed badanym leczeniem, a po drobnych zabiegach chirurgicznych (np. proste wycięcie, ekstrakcja zęba) co najmniej 10 dni przed badanym leczeniem. Pacjenci z klinicznie istotnymi trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się.

7. Skorygowany odstęp QT obliczony za pomocą wzoru Fridericia (QTcf) > 500 ms przez 28 dni przed badanym leczeniem.

   Uwaga: jeśli pojedyncze EKG wyświetla QTCf o wartości bezwzględnej > 500 ms, należy wykonać dwa dodatkowe EKG w odstępach około 3-minutowych w ciągu 30 minut od pierwszego EKG, a średnia z tych trzech kolejnych wyników zostanie wykorzystana do oceny kwalifikacji za udział w badaniu.

8. Kobiety w ciąży (badanie należy wykonać nie później niż 7 dni przed rozpoczęciem badania) lub matki karmiące.
9. Otrzymano jakąkolwiek żywą szczepionkę = <30 ​​dni przed rozpoczęciem badania.
10. Niemożność połykania tabletek/kapsułek i brak gastrostomii.
11. Wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki badanych postaci dawkowania.
12. Obecność wcześniej rozpoznanej niedrożności żyły siatkówki, centralnej retinopatii surowiczej, niekontrolowanej jaskry lub nadciśnienia ocznego.
13. Rozpoznanie innego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat przed leczeniem w ramach badania, z wyjątkiem powierzchownego raka skóry lub zlokalizowanych guzów o niskim stopniu złośliwości, które uważa się za wyleczone i nieleczone za pomocą terapii ogólnoustrojowej.