Combinación de dabrafenib y trametinib como estrategia neoadyuvante en cáncer anaplásico de tiroides BRAF positivo (ANAPLAST-NEO)

Criterios de inclusión:

1. Sujetos masculinos o femeninos ≥ 18 años de edad.
2. Voluntad de participar en el estudio mediante la firma de un formulario de consentimiento informado aprobado por el comité de ética de la KVMT que lleva el nombre de N.I. Universidad Estatal Pirogov de San Petersburgo.
3. Estado ECOG 0 o 1 o 2. La evaluación ECOG debe completarse dentro de los 7 días anteriores a la fecha de distribución.
4. Enfermedad medible según RECIST 1.1, según la define el investigador.

5. Pacientes con enfermedad confirmada histológicamente (según informe patológico) que cumpla alguno de los siguientes criterios (según clasificación OMS 2010):

   BRAF: cáncer de tiroides anaplásico positivo, determinado por inmunohistoquímica para detectar la presencia de la mutación BRAF V600E en el tejido tumoral, pruebas genéticas/moleculares del tumor o mediante biopsia líquida del ADN circulante para determinar la presencia de la mutación BRAF V600E (si el resultado histológico el examen no es posible). El tumor primario puede o no ser resecable, pero debe excluirse el riesgo de compresión aerodigestiva o sangrado.

6. Peso superior a 30 kg.
7. Habilidad para tragar tabletas/cápsulas o gastrostomía.
8. La ausencia de metástasis en el cerebro.

9. Función normal de los órganos y la médula ósea como se define a continuación (obtenida = <30 ​​días antes del ingreso al estudio):

   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500 por mm.
   • Recuento de plaquetas ≥ 100.000 por mm.
   • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) si no hay metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 2X LSN. Esto no se aplica a pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente, que es predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática); sin embargo, solo serán admitidos después de consultar a su médico.
   • Aspartato transaminasa (AST) (SGOT) / alanina aminotransferasa (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 veces el límite superior normal institucional, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5 veces el LSN.
   • Aclaramiento de creatinina medido (CL) > 40 ml/min o Aclaramiento de creatinina estimado > 40 ml/min usando la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault, 1976) o recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina.
   • Albúmina > = 2,5 mg/dL (recibida = <30 ​​días antes del registro)
   • Cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) = <1,5 X LSN si el sujeto no está recibiendo tratamiento anticoagulante mientras que el PT o el tiempo parcial de tromboplastina (PTT) se encuentran dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
   • Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) = <1,5 x ULN si el sujeto no está recibiendo terapia anticoagulante mientras que el PT o PTT está dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
10. Presión arterial adecuadamente controlada con o sin fármacos antihipertensivos, definida como presión arterial (PA) <150/90 mm Hg. Arte.
11. Los sujetos deben estar preparados para someterse a una biopsia del tumor antes y después de la terapia con dabrafenib/trametinib si una biopsia no es práctica o segura a juicio del médico tratante. Los sujetos deben estar preparados para la cirugía si su tumor se vuelve resecable quirúrgicamente. Los sujetos de investigación se reservan el derecho de rechazar cualquier intervención de investigación.

12. Las mujeres en edad fértil (no estériles quirúrgicamente o posmenopáusicas de al menos 2 años) deben presentar una prueba de embarazo negativa en la selección y usar un método anticonceptivo de doble barrera médicamente aceptado (como un condón espermicida + DIU o capuchones cervicales)... Además, deben aceptar continuar usando este método de doble barrera durante la duración del estudio y durante los 4 meses posteriores al final de la participación en el estudio. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han tenido amenorrea dentro de los 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos de edad:

    1. Las mujeres menores de 50 años se consideran posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de suspender el tratamiento con hormonas exógenas, y si tienen niveles posmenopáusicos de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo o se han sometido a esterilización quirúrgica (ooforectomía o histerectomía bilateral).
    2. Las mujeres mayores de 50 años se considerarán posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de suspender todos los medicamentos hormonales exógenos con último período menstrual hace > 1 año, tuvieron menopausia causada por quimioterapia con último período menstrual hace > 1 año, o han sido sometidos a cirugía de esterilización (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
13. Los hombres deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales con una pareja femenina o aceptar usar un método anticonceptivo de doble barrera (por ejemplo, un condón espermicida, además del hecho de que su pareja femenina esté usando alguna forma de anticoncepción, como un dispositivo intrauterino (DIU) o capuchones cervicales), en el momento del estudio y durante los 4 meses posteriores a la finalización de la participación en el estudio, y abstenerse de donar esperma durante este período.
14. Disposición y capacidad del paciente para cumplir con el protocolo durante todo el estudio, incluido el tratamiento, y disponibilidad para visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Participación concurrente en otro ensayo clínico a menos que sea un ensayo clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un ensayo intervencionista.
2. Tomar cualquier tipo de inhibidor de cinasa de bajo peso molecular (incluido el inhibidor de cinasa en investigación) durante 2 semanas o 5 semividas del agente, lo que sea mayor.
3. Recibir cualquier tipo de medicamento contra el cáncer (incluidos los de investigación) o quimioterapia sistémica dentro de las 2 semanas antes de comenzar el tratamiento.
4. La presencia de metástasis a distancia (por ejemplo, al cerebro, pulmones).

5. El sujeto tiene una afección médica subyacente grave no controlada o una enfermedad reciente, incluidas, entre otras, las siguientes afecciones:

   A) Enfermedades cardiovasculares:

   • Insuficiencia cardíaca congestiva, grado 3 o 4 según la definición de la New York Heart Association, angina inestable y arritmias cardíacas graves.
   • Hipertensión no controlada, definida como presión arterial sostenida > 150 mm Hg. Sistólica o diastólica > 100 mmHg
   • Accidente cerebrovascular, incluido ataque isquémico transitorio (AIT), infarto de miocardio, otro evento isquémico o eventos tromboembólicos como trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar) dentro de los 6 meses anteriores a la inclusión. Los sujetos con un diagnóstico posterior de TVP son elegibles si están estables, asintomáticos y han recibido HBPM durante al menos 6 semanas antes del tratamiento del estudio.

   B) Trastornos gastrointestinales (por ejemplo, síndrome de malabsorción u obstrucción de la salida gástrica), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas:

   • Enfermedad ulcerosa péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda u obstrucción aguda del páncreas o de las vías biliares, u obstrucción de la salida gástrica.
   • Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la inclusión. Nota: Debe confirmarse la cicatrización completa del absceso intraabdominal antes de iniciar el tratamiento.

   C) Vómitos clínicamente significativos o hemoptisis> 0,5 cucharaditas (> 2,5 ml) de sangre roja u otro sangrado significativo en la historia dentro de los 3 meses anteriores al tratamiento.

   D) Lesiones pulmonares intersticiales o manifestaciones conocidas de la enfermedad endobronquial.

   F) Lesiones que invaden los principales vasos sanguíneos pulmonares.

   F) Otros trastornos clínicamente significativos como:

   • Una infección activa que requiera tratamiento sistémico, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana o enfermedad asociada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, o infección crónica por hepatitis B o C.
   • Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza.
   • Insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh B o C).
   • La necesidad de hemodiálisis o diálisis peritoneal.
   • Diabetes mellitus no controlada.
   • Historia del trasplante de órgano sólido.
6. Cirugía mayor (como cirugía gastrointestinal y extirpación o biopsia de metástasis cerebrales) dentro de las 8 semanas anteriores a la inclusión. La cicatrización completa de la herida después de una cirugía mayor debe ocurrir 4 semanas antes del tratamiento del estudio y después de una cirugía menor (p. ej., escisión simple, extracción dental) al menos 10 días antes del tratamiento del estudio. Los pacientes con complicaciones en curso clínicamente significativas de una cirugía previa no son elegibles.

7. Intervalo QT ajustado calculado por la fórmula de Fridericia (QTcf)> 500 ms durante 28 días antes del tratamiento del estudio.

   Nota: Si un solo ECG muestra un QTCf con un valor absoluto > 500 ms, se deben realizar dos ECG adicionales en intervalos de aproximadamente 3 minutos dentro de los 30 minutos del ECG inicial, y el promedio de estos tres resultados consecutivos se utilizará para evaluar la elegibilidad. para la participación en el estudio.

8. Embarazadas (la prueba debe realizarse a más tardar 7 días antes del inicio del estudio) o madres lactantes.
9. Recibió cualquier vacuna viva = <30 ​​días antes del inicio del estudio.
10. Incapacidad para tragar tabletas/cápsulas y falta de gastrostomía.
11. Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formas de dosificación en investigación.
12. Presencia de oclusión venosa retiniana previamente diagnosticada, retinopatía serosa central, glaucoma no controlado o hipertensión ocular.
13. Diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores al tratamiento del estudio, con la excepción de cáncer de piel superficial o tumores de bajo grado localizados que se consideran curados y no tratados con terapia sistémica.