Kombinace dabrafenibu a trametinibu jako neoadjuvantní strategie u BRAF-pozitivního anaplastického karcinomu štítné žlázy (ANAPLAST-NEO)

Kritéria pro zařazení:

1. Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let.
2. Ochota zúčastnit se studie podepsáním informovaného souhlasu schváleného etickou komisí KVMT pojmenované po N.I. Pirogov St. Petersburg State University.
3. Stav ECOG 0 nebo 1 nebo 2. Hodnocení ECOG musí být dokončeno do 7 dnů před datem distribuce.
4. Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1, jak je definováno zkoušejícím.

5. Pacienti s histologicky potvrzeným onemocněním (podle zprávy patologa), které splňuje jedno z následujících kritérií (podle klasifikace WHO z roku 2010):

   BRAF - pozitivní anaplastický karcinom štítné žlázy, stanovený imunohistochemicky na přítomnost mutace BRAF V600E v nádorové tkáni, genetickým/molekulárním vyšetřením nádoru, případně tekutou biopsií cirkulující DNA ke stanovení přítomnosti mutace BRAF V600E (pokud je histologický nález vyšetření není možné). Primární nádor může nebo nemusí být resekabilní, ale riziko aerodigestivní komprese nebo krvácení by mělo být vyloučeno.

6. Hmotnost přes 30 kg.
7. Schopnost polykat tablety/kapsle nebo gastrostomii.
8. Absence metastáz v mozku.

9. Normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže (získané = <30 ​​dní před vstupem do studie):

   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl.
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC)> 1500 na mm.
   • Počet krevních destiček ≥ 100 000 na mm.
   • Sérový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy (ULN), pokud jaterní metastázy chybí, v takovém případě by měl být ≤ 2X ULN. To neplatí pro pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo recidivující hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná při absenci hemolýzy nebo jaterní patologie); budou však přijati pouze po konzultaci se svým lékařem.
   • Aspartáttransamináza (AST) (SGOT) / alaninaminotransferáza (ALT) (SGPT) ≤ 2,5násobek ústavní horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě by měla být ≤ 5násobek ULN.
   • Naměřená clearance kreatininu (CL) > 40 ml/min nebo Odhadovaná clearance kreatininu > 40 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault, 1976) nebo 24hodinového sběru moči ke stanovení clearance kreatininu.
   • Albumin> = 2,5 mg / dl (přijato = <30 ​​dní před registrací)
   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) = <1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, zatímco PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) je v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
   • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) = <1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, zatímco PT nebo PTT je v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
10. Adekvátně kontrolovaný krevní tlak s antihypertenzivy nebo bez nich, definovaný jako krevní tlak (TK) <150/90 mm Hg. Umění.
11. Subjekty by měly být připraveny podstoupit biopsii nádoru před a po léčbě dabrafenibem/trametinibem, pokud je biopsie podle úsudku ošetřujícího lékaře nepraktická nebo není bezpečná. Subjekty by měly být připraveny na operaci, pokud se jejich nádor stane chirurgicky resekovatelným. Subjekty výzkumu si vyhrazují právo odmítnout jakýkoli výzkumný zásah.

12. Ženy ve fertilním věku (které nejsou chirurgicky sterilní nebo jsou alespoň 2 roky po menopauze) musí při screeningu předložit negativní těhotenský test a používat lékařsky uznávanou dvoubariérovou metodu antikoncepce (jako je spermicidní kondom + IUD nebo cervikální čepice) ... Kromě toho musí souhlasit s pokračováním používání této dvoubariérové ​​metody po dobu studia a 4 měsíce po ukončení účasti na studiu. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu do 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující věkové požadavky:

    1. Ženy mladší 50 let jsou považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení léčby exogenními hormony a pokud mají postmenopauzální hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu nebo podstoupily chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
    2. Ženy starší 50 let budou považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po vysazení všech exogenních hormonálních léků s poslední menstruací před > 1 rokem, měly menopauzu způsobenou chemoterapií s poslední menstruací před > 1 rokem, nebo podstoupili chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
13. Muži musí souhlasit s tím, že se zdrží pohlavního styku s partnerkou, nebo souhlasit s používáním dvoubariérové ​​metody antikoncepce (například spermicidního kondomu, kromě toho, že jejich partnerka používá nějakou formu antikoncepce, např. nitroděložní tělísko (IUD) nebo cervikální čepičky), v době studie a po dobu 4 měsíců po ukončení účasti ve studii a během tohoto období se zdržet darování spermatu.
14. Ochota a schopnost pacienta dodržovat protokol po celou dobu studie, včetně podstoupení léčby, a dostupnost pro plánované návštěvy a vyšetření, včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

1. Souběžná účast v jiném klinickém hodnocení, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinické hodnocení nebo během období sledování intervenčního hodnocení.
2. Užívání jakéhokoli typu inhibitoru kinázy s nízkou molekulovou hmotností (včetně zkoumaného inhibitoru kinázy) po dobu 2 týdnů nebo 5 poločasů léčiva, podle toho, která hodnota je větší.
3. Podávání jakéhokoli typu protinádorových léků (včetně výzkumných) nebo systémové chemoterapie během 2 týdnů před zahájením léčby.
4. Přítomnost vzdálených metastáz (například do mozku, plic).

5. Subjekt má nekontrolovaný, vážný základní zdravotní stav nebo nedávné onemocnění, včetně, ale bez omezení na následující stavy:

   A) Kardiovaskulární onemocnění:

   • Městnavé srdeční selhání, stupeň 3 nebo 4 podle definice New York Heart Association, nestabilní angina pectoris a těžké srdeční arytmie.
   • Nekontrolovaná hypertenze, definovaná jako trvalý krevní tlak > 150 mm Hg. Systolický nebo diastolický > 100 mmHg
   • Cévní mozková příhoda, včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA), infarktu myokardu, jiné ischemické příhody nebo tromboembolické příhody, jako je hluboká žilní trombóza (DVT) a plicní embolie) během 6 měsíců před zařazením. Subjekty s pozdější diagnózou hluboké žilní trombózy jsou způsobilé, pokud jsou stabilní, asymptomatičtí a dostávali LMWH alespoň 6 týdnů před studijní léčbou.

   B) Gastrointestinální poruchy (např. malabsorpční syndrom nebo obstrukce vývodu žaludku), včetně těch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle:

   • Aktivní peptický vřed, zánětlivé onemocnění střev, ulcerózní kolitida, divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida, akutní pankreatitida nebo akutní obstrukce slinivky nebo žlučových cest nebo obstrukce vývodu žaludku.
   • Břišní píštěl, gastrointestinální perforace, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před zařazením. Poznámka: Před zahájením léčby je nutné potvrdit úplné zhojení nitrobřišního abscesu.

   C) Klinicky významné zvracení nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (> 2,5 ml) červené krve nebo jiné významné krvácení v anamnéze během 3 měsíců před léčbou.

   D) Intersticiální plicní léze nebo známé projevy endobronchiálního onemocnění.

   F) Léze napadající hlavní plicní krevní cévy.

   F) Jiné klinicky významné poruchy, jako jsou:

   • Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, infekce virem lidské imunodeficience nebo onemocnění spojené se syndromem získané imunodeficience nebo chronická infekce hepatitidou B nebo C.
   • Vážná nehojící se rána / vřed / zlomenina kosti.
   • Středně těžké nebo těžké selhání jater (Child-Pugh B nebo C).
   • Potřeba hemodialýzy nebo peritoneální dialýzy.
   • Nekontrolovaný diabetes mellitus.
   • Transplantace pevných orgánů v anamnéze.
6. Velký chirurgický zákrok (jako je gastrointestinální chirurgie a odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) do 8 týdnů před zařazením. K úplnému zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku by mělo dojít 4 týdny před studijním ošetřením a po menším chirurgickém zákroku (např. jednoduchá excize, extrakce zubu) alespoň 10 dní před studijním ošetřením. Pacienti s klinicky významnými přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodní.

7. Upravený interval QT vypočítaný podle Fridericia vzorce (QTcf) > 500 ms po dobu 28 dnů před léčbou studie.

   Poznámka: Pokud jedno EKG zobrazí QTCf s absolutní hodnotou > 500 ms, je třeba provést dvě další EKG v přibližně 3minutových intervalech do 30 minut od počátečního EKG a k posouzení způsobilosti se použije průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků. za účast na studiu.

8. Těhotné (test musí být proveden nejpozději 7 dní před zahájením studie) nebo kojící matky.
9. Obdržená jakákoli živá vakcína = <30 ​​dní před zahájením studie.
10. Neschopnost spolknout tablety/kapsle a chybějící gastrostomie.
11. Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky zkoumaných lékových forem.
12. Přítomnost dříve diagnostikované okluze retinální žíly, centrální serózní retinopatie, nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze.
13. Diagnóza jiného zhoubného novotvaru do 3 let před studijní léčbou, s výjimkou povrchové rakoviny kůže nebo lokalizovaných nádorů nízkého stupně, které jsou systémovou terapií považovány za vyléčené a neléčené.