Dabrafenib 和 Trametinib 组合作为 BRAF 阳性未分化甲状腺癌的新辅助策略 (ANAPLAST-NEO)

纳入标准：

1. ≥ 18 岁的男性或女性受试者。
2. 愿意通过签署以 N.I. 命名的 KVMT 伦理委员会批准的知情同意书参与研究。 皮罗戈夫圣彼得堡国立大学。
3. ECOG 状态 0 或 1 或 2。ECOG 评估必须在分发日期前 7 天内完成。
4. 根据 RECIST 1.1 的可测量疾病，由研究者定义。

5. 患有经组织学证实的疾病（根据病理学家的报告）且符合以下标准之一（根据 2010 年 WHO 分类）的患者：

   BRAF - 阳性间变性甲状腺癌，通过免疫组织化学确定肿瘤组织中是否存在 BRAF V600E 突变，对肿瘤进行遗传/分子检测，或通过循环 DNA 液体活检确定是否存在 BRAF V600E 突变（如果组织学考试是不可能的）。 原发肿瘤可能可切除，也可能不可切除，但应排除呼吸消化道压迫或出血的风险。

6. 体重超过 30 公斤。
7. 吞咽药片/胶囊或胃造口术的能力。
8. 大脑中没有转移。

9. 如下定义的正常器官和骨髓功能（在研究开始前获得 = <30​​ 天）：

   • 血红蛋白 ≥ 9.0 g / dL。
   • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1500/mm。
   • 血小板计数 ≥ 100,000/mm。
   • 如果没有肝转移，血清胆红素≤正常上限 (ULN) 的 1.5 倍，在这种情况下，它应≤ 2X ULN。 这不适用于已确诊的吉尔伯特综合征患者（持续或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝脏病理学的情况下主要是未结合的）；但是，他们只有在咨询了医生后才会被录取。
   • 天冬氨酸转氨酶 (AST) (SGOT) / 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) (SGPT) ≤ 机构正常上限的 2.5 倍，除非存在肝转移，在这种情况下应≤ 5 倍 ULN。
   • 测量的肌酐清除率 (CL) > 40 ml/min 或使用 Cockcroft-Gault 公式（Cockcroft 和 Gault，1976 年）估计的肌酐清除率 > 40 ml/min 或收集 24 小时尿液以确定肌酐清除率。
   • 白蛋白 > = 2.5 mg / dL（收到 = <注册前 30 天）
   • 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) = <1.5 X ULN，如果受试者未接受抗凝治疗，而 PT 或部分凝血活酶时间 (PTT) 在抗凝剂预期用途的治疗范围内
   • 活化部分凝血活酶时间 (APTT) = <1.5 x ULN，如果受试者未接受抗凝治疗，而 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
10. 使用或不使用抗高血压药物充分控制血压，定义为血压 (BP) <150/90 mm Hg。 艺术。
11. 如果治疗医师判断活检不切实际或不安全，则受试者应准备在达拉非尼/曲美替尼治疗前后接受肿瘤活检。 如果受试者的肿瘤可以通过手术切除，则应为手术做好准备。 研究对象保留拒绝任何研究干预的权利。

12. 育龄女性受试者（未手术绝育或绝经后至少 2 年）必须在筛查时呈阴性妊娠试验，并使用医学上可接受的双重屏障避孕方法（如杀精剂避孕套 + 宫内节育器或宫颈帽）......此外，他们必须同意在研究期间和参与研究结束后的 4 个月内继续使用这种双重屏障方法。 如果女性在 12 个月内闭经且没有其他医学原因，则将被视为绝经后。 以下年龄要求适用：

    1. 如果 50 岁以下的女性在停止使用外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们的黄体生成素和促卵泡激素处于绝经后水平或接受过手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术），则被视为绝经后。
    2. 50 岁以上的女性如果在停用所有外源性激素药物后闭经 12 个月或更长时间且末次月经 > 1 年前，化疗引起的绝经且末次月经 > 1 年前，或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）。
13. 男性必须同意放弃与女性伴侣的性交或同意使用双重屏障避孕方法（例如，杀精子避孕套，此外，他们的女性伴侣正在使用某种形式的避孕措施，例如宫内节育器 (IUD) 或宫颈帽），在研究期间和参与研究结束后的 4 个月内，并且在此期间不要捐献精子。
14. 患者在整个研究过程中遵守方案的意愿和能力，包括接受治疗，以及是否有时间安排就诊和检查，包括随访。

排除标准：

1. 同时参与另一项临床试验，除非是观察性（非干预性）临床试验或在干预性试验的随访期间。
2. 服用任何类型的低分子量激酶抑制剂（包括研究性激酶抑制剂）2 周或药物的 5 个半衰期，以较长者为准。
3. 在开始治疗前 2 周内接受过任何类型的抗癌药物（包括研究性药物）或全身化疗。
4. 远处转移的存在（例如，转移到大脑，肺）。

5. 受试者患有不受控制的严重基础疾病或近期患病，包括但不限于以下情况：

   一）心血管疾病：

   • 纽约心脏协会定义的 3 级或 4 级充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛和严重的心律失常。
   • 未控制的高血压，定义为持续的血压> 150 mm Hg。 收缩压或舒张压 > 100 mmHg
   • 入组前 6 个月内中风，包括短暂性脑缺血发作 (TIA)、心肌梗塞、其他缺血事件或血栓栓塞事件，例如深静脉血栓形成 (DVT) 和肺栓塞）。 较晚诊断为 DVT 的受试者如果病情稳定、无症状并且在研究治疗前已接受 LMWH 治疗至少 6 周，则符合条件。

   B) 胃肠道疾病（如吸收不良综合征或胃出口梗阻），包括那些与穿孔或瘘管形成的高风险相关的疾病：

   • 活动性消化性溃疡病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、憩室炎、胆囊炎、有症状的胆管炎或阑尾炎、急性胰腺炎或胰腺或胆管急性梗阻，或胃出口梗阻。
   • 入组前6个月内有腹瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻或腹腔内脓肿。 注意：在开始治疗前必须确认腹腔内脓肿完全愈合。

   C) 有临床意义的呕吐或咯血 > 0.5 茶匙（> 2.5 毫升）红血或治疗前 3 个月内有其他明显出血史。

   D) 肺间质病变或支气管内疾病的已知表现。

   F) 病变侵犯主要肺血管。

   F) 其他有临床意义的疾病，例如：

   • 需要全身治疗的活动性感染、人类免疫缺陷病毒感染或与获得性免疫缺陷综合征相关的疾病，或慢性乙型或丙型肝炎感染。
   • 严重的不愈合伤口/溃疡/骨折。
   • 中度或重度肝功能衰竭（Child-Pugh B 或 C）。
   • 需要进行血液透析或腹膜透析。
   • 不受控制的糖尿病。
   • 实体器官移植史。
6. 纳入前 8 周内进行过大手术（例如胃肠道手术和脑转移瘤的切除或活检）。 大手术后伤口完全愈合应发生在研究治疗前 4 周，小手术（例如，简单切除、拔牙）后应至少发生在研究治疗前 10 天。 先前手术有临床显着持续并发症的患者不符合条件。

7. 研究治疗前 28 天，通过 Fridericia 公式 (QTcf) 计算的调整后 QT 间期 > 500 毫秒。

   注意：如果单个 ECG 显示绝对值 > 500 ms 的 QTCf，则必须在初始 ECG 的 30 分钟内以大约 3 分钟的间隔进行两次额外的 ECG，并且这三个连续结果的平均值将用于评估资格参与学习。

8. 怀孕（测试必须在研究开始前 7 天内完成）或哺乳期母亲。
9. 在研究开始前接受任何活疫苗 = <30​​ 天。
10. 无法吞咽药片/胶囊且未进行胃造口术。
11. 先前确定对研究剂型的成分过敏或超敏反应。
12. 存在先前诊断的视网膜静脉阻塞、中心性浆液性视网膜病变、不受控制的青光眼或高眼压症。
13. 在研究治疗之前 3 年内诊断出另一种恶性肿瘤，但浅表皮肤癌或被认为已治愈但未通过全身治疗治疗的局部低级别肿瘤除外。