Kombination aus Dabrafenib und Trametinib als neoadjuvante Strategie bei BRAF-positivem anaplastischem Schilddrüsenkrebs (ANAPLAST-NEO)

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Probanden ≥ 18 Jahre alt.
2. Bereitschaft zur Teilnahme an der Studie durch Unterzeichnung einer Einwilligungserklärung, die von der Ethikkommission der nach N.I. benannten KVMT genehmigt wurde Staatliche Pirogow-Universität St. Petersburg.
3. ECOG-Status 0 oder 1 oder 2. Die ECOG-Bewertung muss innerhalb von 7 Tagen vor dem Verteilungsdatum abgeschlossen sein.
4. Messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1, wie vom Prüfarzt definiert.

5. Patienten mit einer histologisch gesicherten Erkrankung (laut Pathologenbericht), die eines der folgenden Kriterien erfüllt (laut WHO-Klassifikation 2010):

   BRAF – positiver anaplastischer Schilddrüsenkrebs, bestimmt durch Immunhistochemie auf das Vorhandensein der BRAF-V600E-Mutation im Tumorgewebe, genetische/molekulare Tests des Tumors oder durch Flüssigbiopsie zirkulierender DNA, um das Vorhandensein der BRAF-V600E-Mutation zu bestimmen (falls die histologische Prüfung nicht möglich). Der Primärtumor kann resezierbar sein oder nicht, aber das Risiko einer aerodigestiven Kompression oder Blutung sollte ausgeschlossen werden.

6. Gewicht über 30 kg.
7. Fähigkeit, Tabletten/Kapseln oder Gastrostomie zu schlucken.
8. Das Fehlen von Metastasen im Gehirn.

9. Normale Organ- und Knochenmarkfunktion wie unten definiert (erhalten = <30 ​​Tage vor Studieneintritt):

   • Hämoglobin ≥ 9,0 g / dl.
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1500 pro mm.
   • Thrombozytenzahl ≥ 100.000 pro mm.
   • Serumbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN), wenn keine Lebermetastasen vorhanden sind, in diesem Fall sollte es ≤ 2 x ULN sein. Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die ohne Hämolyse oder Leberpathologie überwiegend unkonjugiert ist); sie werden jedoch nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt aufgenommen.
   • Aspartat-Transaminase (AST) (SGOT) / Alanin-Aminotransferase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5-fach der institutionellen Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall sollte es ≤ 5-fach ULN sein.
   • Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min oder geschätzte Kreatinin-Clearance > 40 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault, 1976) oder 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance.
   • Albumin > = 2,5 mg/dL (erhalten = <30 ​​Tage vor Registrierung)
   • International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 x ULN, wenn der Proband keine Antikoagulanzientherapie erhält, während PT oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
   • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) = < 1,5 x ULN, wenn der Proband keine Antikoagulanzientherapie erhält, während die PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
10. Angemessen kontrollierter Blutdruck mit oder ohne Antihypertensiva, definiert als Blutdruck (BP) < 150/90 mm Hg. Kunst.
11. Patienten sollten darauf vorbereitet sein, sich vor und nach der Therapie mit Dabrafenib/Trametinib einer Tumorbiopsie zu unterziehen, wenn eine Biopsie nach Einschätzung des behandelnden Arztes unpraktisch oder nicht sicher ist. Die Probanden sollten auf eine Operation vorbereitet werden, wenn ihr Tumor chirurgisch resezierbar wird. Forschungssubjekte behalten sich das Recht vor, Forschungsinterventionen abzulehnen.

12. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter (nicht chirurgisch steril oder mindestens 2 Jahre nach der Menopause) müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest vorlegen und eine medizinisch anerkannte Doppelbarriere-Methode zur Empfängnisverhütung anwenden (z. Darüber hinaus müssen sie sich bereit erklären, dieses Doppelbarrieren-Verfahren für die Dauer der Studie und für 4 Monate nach Ende der Studienteilnahme weiter anzuwenden. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie innerhalb von 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache eine Amenorrhoe hatten. Es gelten folgende Altersvorgaben:

    1. Frauen unter 50 gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der Behandlung mit exogenen Hormonen an Amenorrhoe leiden und wenn sie postmenopausale Spiegel des luteinisierenden Hormons und des follikelstimulierenden Hormons aufweisen oder sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen haben.
    2. Frauen über 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie mindestens 12 Monate lang Amenorrhö hatten, nachdem sie alle exogenen hormonellen Medikamente abgesetzt hatten, und die letzte Menstruationsperiode > 1 Jahr zurückliegt, oder wenn sie eine durch Chemotherapie verursachte Menopause hatten, deren letzte Menstruationsperiode > 1 Jahr zurückliegt, oder sich einer chirurgischen Sterilisation (beidseitige Ovarektomie, beidseitige Salpingektomie oder Hysterektomie) unterzogen haben.
13. Männer müssen zustimmen, auf Geschlechtsverkehr mit einer Partnerin zu verzichten oder sich bereit erklären, eine Doppelbarriere-Methode zur Empfängnisverhütung zu verwenden (z Intrauterinpessar (IUP) oder Portiokappen), zum Zeitpunkt der Studie und für 4 Monate nach Beendigung der Studienteilnahme, und in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten.
14. Bereitschaft und Fähigkeit des Patienten, sich während der gesamten Studie an das Protokoll zu halten, einschließlich der Behandlung und Verfügbarkeit für geplante Besuche und Untersuchungen, einschließlich Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

1. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
2. Einnahme jeglicher Art von niedermolekularem Kinase-Inhibitor (einschließlich des in der Erprobung befindlichen Kinase-Inhibitors) für 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Wirkstoffs, je nachdem, welcher Wert größer ist.
3. Erhalt jeglicher Art von Krebsmedikamenten (einschließlich Prüfpräparaten) oder systemischer Chemotherapie innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung.
4. Das Vorhandensein von Fernmetastasen (z. B. im Gehirn, in der Lunge).

5. Das Subjekt hat eine unkontrollierte, schwerwiegende zugrunde liegende Erkrankung oder eine kürzliche Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Erkrankungen:

   A) Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

   • Kongestive Herzinsuffizienz, Grad 3 oder 4, wie von der New York Heart Association definiert, instabile Angina pectoris und schwere Herzrhythmusstörungen.
   • Unkontrollierter Bluthochdruck, definiert als anhaltender Blutdruck > 150 mm Hg. Systolisch oder diastolisch > 100 mmHg
   • Schlaganfall, einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA), Myokardinfarkt, anderer ischämischer Ereignisse oder thromboembolischer Ereignisse wie tiefe Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor Aufnahme. Patienten mit einer späteren Diagnose einer TVT sind geeignet, wenn sie stabil und asymptomatisch sind und mindestens 6 Wochen vor der Studienbehandlung LMWH erhalten haben.

   B) Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (z. B. Malabsorptionssyndrom oder Magenausgangsobstruktion), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko für eine Perforation oder Fistelbildung verbunden sind:

   • Aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen, Colitis ulcerosa, Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung, akute Pankreatitis oder akute Obstruktion der Bauchspeicheldrüse oder der Gallenwege oder Obstruktion des Magenausgangs.
   • Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation, Darmverschluss oder intraabdominaler Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Aufnahme. Hinweis: Die vollständige Heilung des intraabdominalen Abszesses muss vor Beginn der Behandlung bestätigt werden.

   C) Klinisch signifikantes Erbrechen oder Hämoptyse > 0,5 Teelöffel (> 2,5 ml) rotes Blut oder eine andere signifikante Blutung in der Anamnese innerhalb von 3 Monaten vor der Behandlung.

   D) Interstitielle Lungenläsionen oder bekannte Manifestationen der endobronchialen Erkrankung.

   F) Läsionen, die in die Hauptpulmonalblutgefäße eindringen.

   F) Andere klinisch signifikante Erkrankungen wie:

   • Eine aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert, eine Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus oder eine Krankheit, die mit einem erworbenen Immunschwächesyndrom assoziiert ist, oder eine chronische Infektion mit Hepatitis B oder C.
   • Schwerwiegende nicht heilende Wunde / Geschwür / Knochenbruch.
   • Mittelschweres oder schweres Leberversagen (Child-Pugh B oder C).
   • Die Notwendigkeit einer Hämodialyse oder Peritonealdialyse.
   • Unkontrollierter Diabetes mellitus.
   • Geschichte der Transplantation solider Organe.
6. Größere Operation (z. B. Magen-Darm-Operation und Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 8 Wochen vor der Aufnahme. Eine vollständige Wundheilung nach einem größeren chirurgischen Eingriff sollte 4 Wochen vor der Studienbehandlung und nach einem kleineren chirurgischen Eingriff (z. B. einfache Exzision, Zahnextraktion) mindestens 10 Tage vor der Studienbehandlung erfolgen. Patienten mit klinisch signifikanten anhaltenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt.

7. Angepasstes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcf) > 500 ms für 28 Tage vor Studienbehandlung.

   Hinweis: Wenn ein einzelnes EKG ein QTCf mit einem absoluten Wert > 500 ms anzeigt, müssen innerhalb von 30 Minuten nach dem ersten EKG zwei weitere EKGs in Abständen von etwa 3 Minuten durchgeführt werden, und der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse wird zur Beurteilung der Eignung verwendet für die Studienteilnahme.

8. Schwangere (Test muss spätestens 7 Tage vor Studienbeginn durchgeführt werden) oder stillende Mütter.
9. Erhalt eines beliebigen Lebendimpfstoffs = <30 ​​Tage vor Beginn der Studie.
10. Unfähigkeit, Tabletten/Kapseln zu schlucken und fehlende Gastrostomie.
11. Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen die Bestandteile der Prüfarzneiformen.
12. Vorhandensein eines zuvor diagnostizierten retinalen Venenverschlusses, einer zentralen serösen Retinopathie, eines unkontrollierten Glaukoms oder einer okulären Hypertonie.
13. Diagnose eines anderen bösartigen Neoplasmas innerhalb von 3 Jahren vor Studienbehandlung, mit Ausnahme von oberflächlichem Hautkrebs oder lokalisierten niedriggradigen Tumoren, die als geheilt und unbehandelt durch systemische Therapie gelten.