Kombination av dabrafenib och trametinib som en neoadjuvant strategi vid BRAF-positiv anaplastisk sköldkörtelcancer (ANAPLAST-NEO)

Inklusionskriterier:

1. Manliga eller kvinnliga försökspersoner ≥ 18 år.
2. Villighet att delta i studien genom att underteckna ett informerat samtyckesformulär som godkänts av KVMT:s etiska kommitté uppkallad efter N.I. Pirogov St Petersburg State University.
3. ECOG-status 0 eller 1 eller 2. ECOG-bedömningen måste slutföras inom 7 dagar före distributionsdatumet.
4. Mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1, enligt definitionen av utredaren.

5. Patienter med en histologiskt bekräftad sjukdom (enligt patologens rapport) som uppfyller ett av följande kriterier (enligt 2010 WHO-klassificering):

   BRAF - positiv anaplastisk sköldkörtelcancer, fastställd genom immunhistokemi för närvaron av BRAF V600E-mutationen i tumörvävnad, genetisk/molekylär testning av tumören eller genom flytande biopsi av cirkulerande DNA för att fastställa närvaron av BRAF V600E-mutationen (om den histologiska undersökning är inte möjlig). Den primära tumören kan vara resekterbar eller inte, men risken för aerodigestive kompression eller blödning bör uteslutas.

6. Vikt över 30 kg.
7. Förmåga att svälja tabletter/kapslar eller gastrostomi.
8. Frånvaron av metastaser i hjärnan.

9. Normal organ- och benmärgsfunktion enligt definitionen nedan (erhållen = <30 ​​dagar före studiestart):

   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL.
   • Absolut neutrofilantal (ANC) > 1500 per mm.
   • Trombocytantal ≥ 100 000 per mm.
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 gånger den övre normalgränsen (ULN) om levermetastaser saknas, i så fall bör det vara ≤ 2X ULN. Detta gäller inte patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi, som övervägande är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi); dock kommer de bara att läggas in efter att ha rådfrågat sin läkare.
   • Aspartattransaminas (AST) (SGOT) / alaninaminotransferas (ALT) (SGPT) ≤ 2,5x den institutionella övre normalgränsen, såvida inte levermetastaser finns, i vilket fall den bör vara ≤ 5x ULN.
   • Uppmätt kreatininclearance (CL) > 40 ml/min eller uppskattat kreatininclearance > 40 ml/min med Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och Gault, 1976) eller 24-timmars urinuppsamling för att bestämma kreatininclearance.
   • Albumin> = 2,5 mg / dL (mottaget = <30 ​​dagar före registrering)
   • Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) = <1,5 X ULN om patienten inte får antikoagulantia medan PT eller partiell tromboplastintid (PTT) ligger inom det terapeutiska intervallet för den avsedda användningen av antikoagulantia
   • Aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) = <1,5 x ULN om patienten inte får antikoagulantia medan PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för den avsedda användningen av antikoagulantia
10. Tillräckligt kontrollerat blodtryck med eller utan antihypertensiva läkemedel, definierat som blodtryck (BP) <150/90 mm Hg. Konst.
11. Försökspersoner bör vara beredda att genomgå tumörbiopsi före och efter dabrafenib/trametinib-terapi om en biopsi är opraktisk eller inte säker enligt den behandlande läkarens bedömning. Försökspersoner bör förberedas för operation om deras tumör blir kirurgiskt resecerbar. Forskningspersoner förbehåller sig rätten att vägra forskningsinsatser.

12. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder (inte kirurgiskt sterila eller minst 2 år efter klimakteriet) måste uppvisa ett negativt graviditetstest vid screening och använda en medicinskt accepterad preventivmetod med dubbelbarriär (som en spermiedödande kondom + spiral eller livmoderhalsmössor) ... Dessutom måste de gå med på att fortsätta använda denna dubbelbarriärmetod under hela studien och i fyra månader efter avslutad studiedeltagande. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har haft amenorré inom 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande ålderskrav gäller:

    1. Kvinnor yngre än 50 anses vara postmenopausala om de har haft amenorré i 12 månader eller mer efter avslutad behandling med exogena hormoner, och om de har postmenopausala nivåer av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon eller har genomgått kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
    2. Kvinnor över 50 år kommer att betraktas som postmenopausala om de har haft amenorré i 12 månader eller mer efter att ha slutat med alla exogena hormonella läkemedel med senaste menstruation för > 1 år sedan, haft klimakteriet orsakat av kemoterapi med senaste menstruation för > 1 år sedan, eller har genomgått kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
13. Män måste gå med på att avstå från sexuellt umgänge med en kvinnlig partner eller gå med på att använda en preventivmetod med dubbelbarriär (till exempel en spermiedödande kondom, utöver det faktum att deras kvinnliga partner använder någon form av preventivmedel, t.ex. intrauterin enhet (spiral) eller cervikala kapslar), vid tidpunkten för studien och under 4 månader efter avslutad deltagande i studien, och avstå från att donera spermier under denna period.
14. Patientens vilja och förmåga att följa protokollet under hela studien, inklusive att genomgå behandling, och tillgänglighet för schemalagda besök och undersökningar, inklusive uppföljning.

Exklusions kriterier:

1. Samtidigt deltagande i en annan klinisk prövning såvida det inte är en observationell (icke-interventionell) klinisk prövning eller under uppföljningsperioden för en interventionell prövning.
2. Att ta vilken typ av lågmolekylär kinashämmare som helst (inklusive kinashämmaren under prövning) under 2 veckor eller 5 halveringstider av medlet, beroende på vilket som är längst.
3. Få någon typ av cancerläkemedel (inklusive prövningsläkemedel) eller systemisk kemoterapi inom 2 veckor innan behandlingen påbörjas.
4. Förekomsten av avlägsna metastaser (till exempel till hjärnan, lungorna).

5. Försökspersonen har ett okontrollerat, allvarligt underliggande medicinskt tillstånd eller nyligen sjuk, inklusive men inte begränsat till följande tillstånd:

   A) Kardiovaskulära sjukdomar:

   • Kongestiv hjärtsvikt, grad 3 eller 4 enligt definitionen av New York Heart Association, instabil angina och svåra hjärtarytmier.
   • Okontrollerad hypertoni, definierad som ihållande blodtryck > 150 mm Hg. Systolisk eller diastolisk > 100 mmHg
   • Stroke, inklusive transient ischemisk attack (TIA), hjärtinfarkt, annan ischemisk händelse eller tromboemboliska händelser såsom djup ventrombos (DVT) och lungemboli) inom 6 månader före inkludering. Försökspersoner med en senare diagnos av DVT är berättigade om de är stabila, asymtomatiska och har fått LMWH i minst 6 veckor före studiebehandling.

   B) Gastrointestinala störningar (t.ex. malabsorptionssyndrom eller obstruktion av magutloppet), inklusive sådana som är förknippade med hög risk för perforering eller fistelbildning:

   • Aktiv magsårsjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom, ulcerös kolit, divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit eller akut obstruktion av bukspottkörteln eller gallgångarna, eller obstruktion av magutloppet.
   • Bukfistel, gastrointestinal perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal abscess inom 6 månader före inkludering. Obs: Fullständig läkning av den intraabdominala abscessen måste bekräftas innan behandlingen påbörjas.

   C) Kliniskt signifikanta kräkningar eller hemoptys > 0,5 teskedar (> 2,5 ml) rött blod eller annan betydande blödning i historien inom 3 månader före behandling.

   D) Interstitiell lunglesioner eller kända manifestationer av endobronkial sjukdom.

   F) Lesioner som invaderar de huvudsakliga lungblodkärlen.

   F) Andra kliniskt signifikanta störningar såsom:

   • En aktiv infektion som kräver systemisk behandling, infektion med humant immunbristvirus eller sjukdom associerad med förvärvat immunbristsyndrom, eller kronisk infektion med hepatit B eller C.
   • Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur.
   • Måttlig eller svår leversvikt (Child-Pugh B eller C).
   • Behovet av hemodialys eller peritonealdialys.
   • Okontrollerad diabetes mellitus.
   • Historik om solid organtransplantation.
6. Större operationer (såsom gastrointestinala operationer och avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser) inom 8 veckor före inkludering. Fullständig sårläkning efter större operation bör ske 4 veckor före studiebehandlingen och efter mindre operation (t.ex. enkel excision, tandutdragning) minst 10 dagar före studiebehandlingen. Patienter med kliniskt signifikanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade.

7. Justerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcf) > 500 ms under 28 dagar före studiebehandling.

   Obs: Om ett enstaka EKG visar ett QTCf med ett absolut värde > 500 ms, måste ytterligare två EKG:n med cirka 3 minuters intervaller utföras inom 30 minuter efter det initiala EKG:et, och medelvärdet av dessa tre på varandra följande resultat kommer att användas för att bedöma lämpligheten för studiedeltagande.

8. Gravida (test måste göras senast 7 dagar innan studiestart) eller ammande mödrar.
9. Fick något levande vaccin = <30 ​​dagar före studiestart.
10. Oförmåga att svälja tabletter/kapslar och avsaknad av gastrostomi.
11. Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenterna i undersökningsdoseringsformerna.
12. Förekomst av tidigare diagnostiserad retinal venocklusion, central serös retinopati, okontrollerat glaukom eller okulär hypertoni.
13. Diagnos av annan malign neoplasm inom 3 år före studiebehandling, med undantag för ytlig hudcancer eller lokaliserade låggradiga tumörer som anses botade och obehandlade genom systemisk terapi.