Association dabrafenib et trametinib comme stratégie néoadjuvante dans le cancer anaplasique de la thyroïde BRAF-positif (ANAPLAST-NEO)

Critère d'intégration:

1. Sujets masculins ou féminins ≥ 18 ans.
2. Volonté de participer à l'étude en signant un formulaire de consentement éclairé approuvé par le comité d'éthique du KVMT nommé d'après N.I. Université d'État Pirogov de Saint-Pétersbourg.
3. Statut ECOG 0 ou 1 ou 2. L'évaluation ECOG doit être complétée dans les 7 jours précédant la date de distribution.
4. Maladie mesurable selon RECIST 1.1, telle que définie par l'investigateur.

5. Patients atteints d'une maladie confirmée histologiquement (selon le rapport du pathologiste) qui répond à l'un des critères suivants (selon la classification OMS 2010) :

   BRAF - cancer anaplasique de la thyroïde positif, déterminé par immunohistochimie pour la présence de la mutation BRAF V600E dans le tissu tumoral, test génétique/moléculaire de la tumeur, ou par biopsie liquide de l'ADN circulant pour déterminer la présence de la mutation BRAF V600E (si le l'examen n'est pas possible). La tumeur primitive peut être résécable ou non, mais le risque de compression aérodigestive ou de saignement doit être exclu.

6. Poids supérieur à 30 kg.
7. Capacité à avaler des comprimés/capsules ou une gastrostomie.
8. L'absence de métastases dans le cerveau.

9. Fonction normale des organes et de la moelle osseuse telle que définie ci-dessous (obtenue = <30 jours avant l'entrée dans l'étude) :

   • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL.
   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC)> 1500 par mm.
   • Numération plaquettaire ≥ 100 000 par mm.
   • Bilirubine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence de métastases hépatiques, auquel cas elle doit être ≤ 2X LSN. Cela ne s'applique pas aux patients atteints d'un syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente, principalement non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique) ; cependant, ils ne seront admis qu'après avoir consulté leur médecin.
   • Aspartate transaminase (AST) (SGOT) / alanine aminotransférase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5x la limite supérieure institutionnelle de la normale, à moins que des métastases hépatiques ne soient présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5x LSN.
   • Clairance de la créatinine (CL) mesurée > 40 ml/min ou Clairance de la créatinine estimée > 40 ml/min à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault, 1976) ou prélèvement d'urine sur 24 heures pour déterminer la clairance de la créatinine.
   • Albumine> = 2,5 mg / dL (reçu = <30 ​​jours avant l'enregistrement)
   • Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) = < 1,5 X LSN si le sujet ne reçoit pas de traitement anticoagulant alors que le PT ou le temps de thromboplastine partielle (PTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
   • Temps de thromboplastine partielle activée (APTT) = < 1,5 x LSN si le sujet ne reçoit pas de traitement anticoagulant alors que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
10. Tension artérielle adéquatement contrôlée avec ou sans médicaments antihypertenseurs, définie comme une pression artérielle (TA) < 150/90 mm Hg. Art.
11. Les sujets doivent être préparés à subir une biopsie tumorale avant et après le traitement par dabrafenib/trametinib si une biopsie n'est pas pratique ou sûre selon le jugement du médecin traitant. Les sujets doivent être préparés pour la chirurgie si leur tumeur devient chirurgicalement résécable. Les sujets de recherche se réservent le droit de refuser toute intervention de recherche.

12. Les sujets féminins en âge de procréer (non stériles chirurgicalement ou ménopausées d'au moins 2 ans) doivent présenter un test de grossesse négatif lors du dépistage et utiliser une méthode de contraception à double barrière médicalement acceptée (comme un préservatif spermicide + stérilet ou capes cervicales) ... De plus, ils doivent accepter de continuer à utiliser cette méthode à double barrière pendant toute la durée de l'étude et pendant 4 mois après la fin de la participation à l'étude. Les femmes seront considérées comme ménopausées si elles ont eu une aménorrhée dans les 12 mois sans autre cause médicale. Les conditions d'âge suivantes s'appliquent :

    1. Les femmes de moins de 50 ans sont considérées comme ménopausées si elles ont eu une aménorrhée pendant 12 mois ou plus après l'arrêt du traitement aux hormones exogènes, et si elles ont des niveaux postménopausiques d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante ou si elles ont subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
    2. Les femmes de plus de 50 ans seront considérées comme ménopausées si elles ont eu une aménorrhée pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les médicaments hormonaux exogènes avec la dernière menstruation il y a > 1 an, ont eu une ménopause causée par la chimiothérapie avec la dernière menstruation il y a > 1 an, ou ont subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).
13. Les hommes doivent accepter de s'abstenir de rapports sexuels avec une partenaire féminine ou accepter d'utiliser une méthode de contraception à double barrière (par exemple, un préservatif spermicide, en plus du fait que leur partenaire féminine utilise une forme de contraception, telle qu'un dispositif intra-utérin (DIU) ou capes cervicales), au moment de l'étude et pendant 4 mois après la fin de la participation à l'étude, et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.
14. Volonté et capacité du patient à adhérer au protocole tout au long de l'étude, y compris en cours de traitement, et disponibilité pour les visites et examens programmés, y compris le suivi.

Critère d'exclusion:

1. Participation simultanée à un autre essai clinique, sauf s'il s'agit d'un essai clinique observationnel (non interventionnel) ou pendant la période de suivi d'un essai interventionnel.
2. Prendre tout type d'inhibiteur de kinase de faible poids moléculaire (y compris l'inhibiteur de kinase expérimental) pendant 2 semaines ou 5 demi-vies de l'agent, selon la plus élevée.
3. Recevoir tout type de médicaments anticancéreux (y compris expérimentaux) ou de chimiothérapie systémique dans les 2 semaines précédant le début du traitement.
4. La présence de métastases à distance (par exemple, au cerveau, aux poumons).

5. Le sujet a une condition médicale sous-jacente grave non contrôlée ou une maladie récente, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

   A) Maladies cardiovasculaires :

   • Insuffisance cardiaque congestive, grade 3 ou 4 tel que défini par la New York Heart Association, angor instable et arythmies cardiaques sévères.
   • Hypertension non contrôlée, définie comme une pression artérielle soutenue> 150 mm Hg. Systolique ou diastolique > 100 mmHg
   • Accident vasculaire cérébral, y compris accident ischémique transitoire (AIT), infarctus du myocarde, autre événement ischémique ou événements thromboemboliques tels que thrombose veineuse profonde (TVP) et embolie pulmonaire) dans les 6 mois précédant l'inclusion. Les sujets avec un diagnostic ultérieur de TVP sont éligibles s'ils sont stables, asymptomatiques et ont reçu de l'HBPM pendant au moins 6 semaines avant le traitement de l'étude.

   B) Troubles gastro-intestinaux (par exemple, syndrome de malabsorption ou obstruction de l'évacuation gastrique), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule :

   • Ulcère peptique actif, maladie intestinale inflammatoire, colite ulcéreuse, diverticulite, cholécystite, cholangite ou appendicite symptomatique, pancréatite aiguë ou obstruction aiguë du pancréas ou des voies biliaires, ou obstruction de la sortie gastrique.
   • Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant l'inclusion. Remarque : La guérison complète de l'abcès intra-abdominal doit être confirmée avant de commencer le traitement.

   C) Vomissements ou hémoptysie cliniquement significatifs > 0,5 cuillères à café (> 2,5 ml) de sang rouge ou autre saignement important dans les 3 mois précédant le traitement.

   D) Lésions pulmonaires interstitielles ou manifestations connues de la maladie endobronchique.

   F) Lésions envahissant les principaux vaisseaux sanguins pulmonaires.

   F) Autres troubles cliniquement significatifs tels que :

   • Infection active nécessitant un traitement systémique, infection par le virus de l'immunodéficience humaine ou maladie associée au syndrome d'immunodéficience acquise, ou infection chronique par l'hépatite B ou C.
   • Plaie grave ne cicatrisant pas / ulcère / fracture osseuse.
   • Insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C).
   • La nécessité d'une hémodialyse ou d'une dialyse péritonéale.
   • Diabète sucré non contrôlé.
   • Histoire de la transplantation d'organe solide.
6. Chirurgie majeure (telle que chirurgie gastro-intestinale et ablation ou biopsie de métastases cérébrales) dans les 8 semaines précédant l'inclusion. La cicatrisation complète de la plaie après une intervention chirurgicale majeure doit avoir lieu 4 semaines avant le traitement de l'étude, et après une intervention chirurgicale mineure (par exemple, excision simple, extraction dentaire) au moins 10 jours avant le traitement de l'étude. Les patients présentant des complications continues cliniquement significatives d'une chirurgie antérieure ne sont pas éligibles.

7. Intervalle QT ajusté calculé par la formule de Fridericia (QTcf) > 500 ms pendant 28 jours avant le traitement à l'étude.

   Remarque : Si un seul ECG affiche un QTCf avec une valeur absolue > 500 ms, deux ECG supplémentaires à environ 3 min d'intervalle doivent être effectués dans les 30 minutes suivant l'ECG initial, et la moyenne de ces trois résultats consécutifs sera utilisée pour évaluer l'éligibilité pour la participation aux études.

8. Enceinte (le test doit être effectué au plus tard 7 jours avant le début de l'étude) ou mères allaitantes.
9. A reçu un vaccin vivant = <30 jours avant le début de l'étude.
10. Incapacité à avaler des comprimés/gélules et absence de gastrostomie.
11. Allergie ou hypersensibilité antérieurement identifiée aux composants des formes posologiques expérimentales.
12. Présence d'une occlusion veineuse rétinienne préalablement diagnostiquée, d'une rétinopathie séreuse centrale, d'un glaucome non contrôlé ou d'une hypertension oculaire.
13. Diagnostic d'un autre néoplasme malin dans les 3 ans précédant le traitement de l'étude, à l'exception du cancer de la peau superficiel ou des tumeurs localisées de bas grade qui sont considérées comme guéries et non traitées par un traitement systémique.