Dabrafenib og Trametinib Kombination som en Neoadjuverende Strategi i BRAF-positiv Anaplastisk Thyroid Cancer (ANAPLAST-NEO)

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner ≥ 18 år.
2. Villighed til at deltage i undersøgelsen ved at underskrive en informeret samtykkeformular godkendt af den etiske komité i KVMT opkaldt efter N.I. Pirogov St. Petersburg State University.
3. ECOG-status 0 eller 1 eller 2. ECOG-vurderingen skal være afsluttet inden for 7 dage før distributionsdatoen.
4. Målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1, som defineret af investigator.

5. Patienter med en histologisk bekræftet sygdom (ifølge patologens rapport), der opfylder et af følgende kriterier (i henhold til 2010 WHO-klassifikation):

   BRAF - positiv anaplastisk skjoldbruskkirtelkræft, bestemt ved immunhistokemi for tilstedeværelsen af ​​BRAF V600E-mutationen i tumorvæv, genetisk/molekylær testning af tumoren eller ved flydende biopsi af cirkulerende DNA for at bestemme tilstedeværelsen af ​​BRAF V600E-mutationen (hvis den histologiske undersøgelse er ikke mulig). Den primære tumor kan være resekterbar eller ikke, men risikoen for aerodigestive kompression eller blødning bør udelukkes.

6. Vægt over 30 kg.
7. Evne til at sluge tabletter/kapsler eller gastrostomi.
8. Fraværet af metastaser i hjernen.

9. Normal organ- og knoglemarvsfunktion som defineret nedenfor (opnået = <30 ​​dage før studiestart):

   • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL.
   • Absolut neutrofiltal (ANC)> 1500 pr. mm.
   • Blodpladeantal ≥ 100.000 pr. mm.
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 gange den øvre normalgrænse (ULN), hvis levermetastaser er fraværende, i så fald bør det være ≤ 2X ULN. Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, som overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi); de vil dog først blive indlagt efter konsultation med deres læge.
   • Aspartattransaminase (AST) (SGOT) / alaninaminotransferase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5x den institutionelle øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde den skal være ≤ 5x ULN.
   • Målt kreatininclearance (CL)> 40 ml/min eller estimeret kreatininclearance > 40 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault, 1976) eller 24-timers urinopsamling for at bestemme kreatininclearance.
   • Albumin> = 2,5 mg / dL (modtaget = <30 ​​dage før registrering)
   • International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) = <1,5 X ULN, hvis forsøgspersonen ikke får antikoagulantbehandling, mens PT eller partiel tromboplastintid (PTT) er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
   • Aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) = <1,5 x ULN, hvis forsøgspersonen ikke får antikoagulantbehandling, mens PT eller PTT er inden for det terapeutiske område for den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
10. Tilstrækkeligt kontrolleret blodtryk med eller uden antihypertensiva, defineret som blodtryk (BP) <150/90 mm Hg. Kunst.
11. Forsøgspersoner skal forberedes til at gennemgå tumorbiopsi før og efter dabrafenib/trametinib-behandling, hvis en biopsi er upraktisk eller usikre efter den behandlende læges vurdering. Forsøgspersoner skal forberedes til operation, hvis deres tumor bliver kirurgisk resecerbar. Forskningspersoner forbeholder sig retten til at afvise enhver forskningsintervention.

12. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder (ikke kirurgisk sterile eller mindst 2 år postmenopausale) skal fremvise en negativ graviditetstest ved screening og bruge en medicinsk accepteret dobbeltbarriere præventionsmetode (såsom et sæddræbende kondom + spiral eller cervikal hætter) ... Derudover skal de acceptere at fortsætte med at bruge denne dobbeltbarrieremetode i hele undersøgelsens varighed og i 4 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesdeltagelsen. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har haft amenoré inden for 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende alderskrav gælder:

    1. Kvinder under 50 år betragtes som postmenopausale, hvis de har haft amenoré i 12 måneder eller mere efter at have stoppet behandlingen med eksogene hormoner, og hvis de har postmenopausale niveauer af luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormon eller har gennemgået kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
    2. Kvinder over 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har haft amenoré i 12 måneder eller mere efter at have stoppet alle eksogene hormonpræparater med sidste menstruation for > 1 år siden, haft overgangsalder forårsaget af kemoterapi med sidste menstruation for > 1 år siden, eller er blevet kirurgisk steriliseret (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
13. Mænd skal acceptere at afholde sig fra samleje med en kvindelig partner eller acceptere at bruge en dobbeltbarriere præventionsmetode (f.eks. et sæddræbende kondom, ud over at deres kvindelige partner bruger en form for prævention, som f.eks. intrauterin enhed (IUD) eller cervikal hætter), på tidspunktet for undersøgelsen og i 4 måneder efter afslutningen af ​​deltagelse i undersøgelsen, og undlad at donere sæd i denne periode.
14. Patientens vilje og evne til at overholde protokollen gennem hele undersøgelsen, herunder under behandling, og tilgængelighed til planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

1. Samtidig deltagelse i et andet klinisk forsøg, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk forsøg eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie.
2. Indtagelse af enhver form for lavmolekylær kinasehæmmer (inklusive kinasehæmmeren til undersøgelse) i 2 uger eller 5 halveringstider af midlet, alt efter hvad der er størst.
3. Modtagelse af enhver form for kræftlægemidler (inklusive undersøgelses-) eller systemisk kemoterapi inden for 2 uger før behandlingsstart.
4. Tilstedeværelsen af ​​fjernmetastaser (for eksempel til hjernen, lungerne).

5. Forsøgspersonen har en ukontrolleret, alvorlig underliggende medicinsk tilstand eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

   A) Hjerte-kar-sygdomme:

   • Kongestiv hjertesvigt, grad 3 eller 4 som defineret af New York Heart Association, ustabil angina og alvorlige hjertearytmier.
   • Ukontrolleret hypertension, defineret som vedvarende blodtryk > 150 mm Hg. Systolisk eller diastolisk > 100 mmHg
   • Slagtilfælde, herunder forbigående iskæmisk anfald (TIA), myokardieinfarkt, andre iskæmiske hændelser eller tromboemboliske hændelser såsom dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli) inden for 6 måneder før inklusion. Forsøgspersoner med en senere diagnose DVT er kvalificerede, hvis de er stabile, asymptomatiske og har modtaget LMWH i mindst 6 uger før undersøgelsesbehandling.

   B) Gastrointestinale lidelser (f.eks. malabsorptionssyndrom eller maveudløbsobstruktion), herunder dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse:

   • Aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom, ulcerøs colitis, diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk cholangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis eller akut obstruktion af bugspytkirtlen eller galdegangene eller obstruktion af maveudløbet.
   • Abdominal fistel, gastrointestinal perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før inklusion. Bemærk: Fuldstændig heling af den intraabdominale byld skal bekræftes, før behandlingen påbegyndes.

   C) Klinisk signifikant opkastning eller hæmoptyse > 0,5 teskefulde (> 2,5 ml) rødt blod eller en anden betydelig blødning i historien inden for 3 måneder før behandling.

   D) Interstitielle lungelæsioner eller kendte manifestationer af endobronchial sygdom.

   F) Læsioner, der invaderer de vigtigste pulmonale blodkar.

   F) Andre klinisk signifikante lidelser såsom:

   • En aktiv infektion, der kræver systemisk behandling, infektion med human immundefektvirus eller sygdom forbundet med erhvervet immundefektsyndrom eller kronisk infektion med hepatitis B eller C.
   • Alvorligt ikke-helende sår/sår/knoglebrud.
   • Moderat eller svær leversvigt (Child-Pugh B eller C).
   • Behovet for hæmodialyse eller peritonealdialyse.
   • Ukontrolleret diabetes mellitus.
   • Historie om solid organtransplantation.
6. Større operation (såsom gastrointestinal kirurgi og fjernelse eller biopsi af hjernemetastaser) inden for 8 uger før inklusion. Fuldstændig sårheling efter større operation bør ske 4 uger før undersøgelsesbehandlingen og efter mindre operation (f.eks. simpel excision, tandudtrækning) mindst 10 dage før undersøgelsesbehandlingen. Patienter med klinisk signifikante vedvarende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede.

7. Justeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formel (QTcf) > 500 ms i 28 dage før undersøgelsesbehandling.

   Bemærk: Hvis et enkelt EKG viser en QTCf med en absolut værdi > 500 ms, skal der udføres to yderligere EKG'er med ca. 3 minutters intervaller inden for 30 minutter efter det indledende EKG, og gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater vil blive brugt til at vurdere egnethed for studiedeltagelse.

8. Gravide (test skal foretages senest 7 dage før studiestart) eller ammende.
9. Modtaget enhver levende vaccine = <30 ​​dage før studiestart.
10. Manglende evne til at sluge tabletter/kapsler og manglende gastrostomi.
11. Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenterne i forsøgsdoseringsformerne.
12. Tilstedeværelse af tidligere diagnosticeret retinal veneokklusion, central serøs retinopati, ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension.
13. Diagnose af en anden malign neoplasma inden for 3 år før studiebehandling, med undtagelse af overfladisk hudcancer eller lokaliserede lavgradige tumorer, der anses for helbredt og ubehandlet ved systemisk terapi.