Комбинация дабрафениба и траметиниба как неоадъювантная стратегия при BRAF-положительном анапластическом раке щитовидной железы (ANAPLAST-NEO)

Критерии включения:

1. Субъекты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет.
2. Готовность к участию в исследовании путем подписания формы информированного согласия, одобренной этическим комитетом КВМТ им. Н.И. Пирогов Санкт-Петербургский государственный университет.
3. Статус ECOG 0, 1 или 2. Оценка ECOG должна быть завершена в течение 7 дней до даты распределения.
4. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST 1.1, как определено исследователем.

5. Пациенты с гистологически подтвержденным заболеванием (по заключению патологоанатома), отвечающим одному из следующих критериев (по классификации ВОЗ 2010 г.):

   BRAF - положительный анапластический рак щитовидной железы, определяемый иммуногистохимическим методом на наличие мутации BRAF V600E в опухолевой ткани, генетическим/молекулярным тестированием опухоли или жидкостной биопсией циркулирующей ДНК для определения наличия мутации BRAF V600E (при гистологическом экспертиза невозможна). Первичная опухоль может быть операбельной или нерезектабельной, но следует исключить риск воздушно-пищеварительной компрессии или кровотечения.

6. Вес более 30 кг.
7. Возможность глотать таблетки/капсулы или гастростому.
8. Отсутствие метастазов в головной мозг.

9. Нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже (получено = <30 ​​дней до включения в исследование):

   • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл.
   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1500 на ммкл.
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 000 на мм.
   • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН), если метастазы в печень отсутствуют, и в этом случае он должен быть ≤ 2X ВГН. Это не относится к больным с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени); однако они будут приняты только после консультации с врачом.
   • Аспартаттрансаминаза (АСТ) (SGOT) / аланинаминотрансфераза (ALT) (SGPT) ≤ 2,5x установленного верхнего предела нормы, если нет метастазов в печень, и в этом случае он должен быть ≤ 5x ULN.
   • Измеренный клиренс креатинина (КК) > 40 мл/мин или расчетный клиренс креатинина > 40 мл/мин с использованием формулы Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault, 1976) или сбора мочи за 24 часа для определения клиренса креатинина.
   • Альбумин> = 2,5 мг/дл (получено = <30 ​​дней до регистрации)
   • Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) = <1,5 х ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, в то время как ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
   • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = <1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, в то время как ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
10. Адекватно контролируемое артериальное давление с применением или без применения антигипертензивных препаратов, определяемое как артериальное давление (АД) <150/90 мм рт.ст. Искусство.
11. Субъекты должны быть готовы пройти биопсию опухоли до и после терапии дабрафенибом/траметинибом, если биопсия нецелесообразна или небезопасна, по мнению лечащего врача. Субъекты должны быть готовы к хирургическому вмешательству, если их опухоль становится операбельной. Субъекты исследования оставляют за собой право отказаться от любого исследовательского вмешательства.

12. Субъекты женского пола детородного возраста (не хирургически стерильные или в постменопаузе не менее 2 лет) должны представить отрицательный тест на беременность при скрининге и использовать принятый с медицинской точки зрения метод двойного барьера контрацепции (например, презерватив со спермицидом + ВМС или цервикальные колпачки) ... Кроме того, они должны согласиться на продолжение использования этого метода двойного барьера на протяжении всего исследования и в течение 4 месяцев после окончания участия в исследовании. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

    1. Женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них была аменорея в течение 12 месяцев и более после прекращения лечения экзогенными гормонами, а также если у них постменопаузальный уровень лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона или если они перенесли хирургическую стерилизацию (двустороннюю овариэктомию или гистерэктомию).
    2. Женщины старше 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения приема всех экзогенных гормональных препаратов с последней менструацией > 1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией, с последней менструацией > 1 года назад, или подверглись хирургической стерилизации (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
13. Мужчины должны согласиться воздерживаться от полового акта с партнершей-женщиной или согласиться использовать метод двойного барьера контрацепции (например, презерватив со спермицидом, в дополнение к тому факту, что их партнерша использует какую-либо форму контрацепции, такую ​​как внутриматочной спирали (ВМС) или цервикального колпачка), на время исследования и в течение 4 месяцев после окончания участия в исследовании, и воздержаться от донорства спермы в этот период.
14. Готовность и способность пациента соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, и доступность для плановых посещений и обследований, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

1. Одновременное участие в другом клиническом исследовании, если только оно не является обсервационным (неинтервенционным) клиническим исследованием или в период последующего наблюдения за интервенционным исследованием.
2. Прием любого типа низкомолекулярного ингибитора киназы (включая исследуемый ингибитор киназы) в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения агента, в зависимости от того, что больше.
3. Прием любого вида противоопухолевых препаратов (включая исследуемые) или системной химиотерапии в течение 2 недель до начала лечения.
4. Наличие отдаленных метастазов (например, в головной мозг, легкие).

5. Субъект имеет неконтролируемое серьезное основное заболевание или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

   А) Сердечно-сосудистые заболевания:

   • Застойная сердечная недостаточность 3 или 4 степени по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия и тяжелые сердечные аритмии.
   • Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как устойчивое артериальное давление > 150 мм рт. Систолическое или диастолическое > 100 мм рт.ст.
   • Инсульт, включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА), инфаркт миокарда, другие ишемические явления или тромбоэмболические явления, такие как тромбоз глубоких вен (ТГВ) и легочную эмболию) в течение 6 месяцев до включения. Субъекты с более поздним диагнозом ТГВ имеют право на участие, если они стабильны, бессимптомны и получали НМГ в течение как минимум 6 недель до начала исследуемого лечения.

   Б) Желудочно-кишечные расстройства (например, синдром мальабсорбции или обструкция выходного отдела желудка), в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свищей:

   • Активная пептическая язва, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит или острая обструкция поджелудочной железы или желчных протоков или обструкция выхода из желудка.
   • Брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до включения. Примечание. Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до начала лечения.

   В) Клинически значимая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (> 2,5 мл) эритроцитов или другое значительное кровотечение в анамнезе в течение 3 мес до начала лечения.

   D) Интерстициальные поражения легких или известные проявления эндобронхиального заболевания.

   F) Поражения, проникающие в основные легочные кровеносные сосуды.

   F) Другие клинически значимые расстройства, такие как:

   • Активная инфекция, требующая системного лечения, инфекция вирусом иммунодефицита человека или заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита, или хроническая инфекция гепатита В или С.
   • Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости.
   • Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (Чайлд-Пью B или C).
   • Необходимость гемодиализа или перитонеального диализа.
   • Неконтролируемый сахарный диабет.
   • История трансплантации паренхиматозных органов.
6. Крупная операция (например, операция на желудочно-кишечном тракте и удаление или биопсия метастазов в головной мозг) в течение 8 недель до включения. Полное заживление раны после серьезной хирургической операции должно произойти за 4 недели до исследуемого лечения, а после незначительной операции (например, простого иссечения, удаления зуба) — не менее чем за 10 дней до исследуемого лечения. Пациенты с клинически значимыми текущими осложнениями от предыдущей операции не имеют права.

7. Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcf) > 500 мс за 28 дней до исследуемого лечения.

   Примечание. Если на одной ЭКГ отображается QTCf с абсолютным значением > 500 мс, две дополнительные ЭКГ с интервалами примерно в 3 минуты должны быть выполнены в течение 30 минут после исходной ЭКГ, и среднее значение этих трех последовательных результатов будет использоваться для оценки приемлемости. за участие в исследовании.

8. Беременным (тест необходимо сделать не позднее, чем за 7 дней до начала исследования) или кормящим матерям.
9. Получили любую живую вакцину = <30 ​​дней до начала исследования.
10. Невозможность глотать таблетки/капсулы и отсутствие гастростомы.
11. Ранее выявленная аллергия или повышенная чувствительность к компонентам исследуемых лекарственных форм.
12. Наличие ранее диагностированной окклюзии вен сетчатки, центральной серозной ретинопатии, неконтролируемой глаукомы или глазной гипертензии.
13. Диагноз другого злокачественного новообразования в течение 3 лет до исследуемого лечения, за исключением поверхностного рака кожи или локализованных опухолей низкой степени злокачественности, которые считаются вылеченными и не лечатся системной терапией.