Combinação de dabrafenibe e trametinibe como estratégia neoadjuvante no câncer de tireoide anaplásico BRAF-positivo (ANAPLAST-NEO)

Critério de inclusão:

1. Indivíduos do sexo masculino ou feminino ≥ 18 anos de idade.
2. Vontade de participar do estudo assinando um formulário de consentimento informado aprovado pelo comitê de ética do KVMT com o nome de N.I. Pirogov Universidade Estadual de São Petersburgo.
3. Status ECOG 0 ou 1 ou 2. A avaliação ECOG deve ser concluída até 7 dias antes da data de distribuição.
4. Doença mensurável de acordo com RECIST 1.1, conforme definido pelo investigador.

5. Pacientes com doença confirmada histologicamente (de acordo com o relatório do patologista) que atende a um dos seguintes critérios (de acordo com a classificação da OMS de 2010):

   BRAF - câncer de tireoide anaplásico positivo, determinado por imuno-histoquímica para a presença da mutação BRAF V600E no tecido tumoral, teste genético/molecular do tumor ou por biópsia líquida de DNA circulante para determinar a presença da mutação BRAF V600E (se o exame histológico exame não é possível). O tumor primário pode ou não ser ressecável, mas o risco de compressão aerodigestiva ou sangramento deve ser excluído.

6. Peso acima de 30kg.
7. Capacidade de engolir comprimidos/cápsulas ou gastrostomia.
8. Ausência de metástases no cérebro.

9. Órgão normal e função da medula óssea conforme definido abaixo (obtido = <30 ​​dias antes da entrada no estudo):

   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.
   • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) > 1500 por mm.
   • Contagem de plaquetas ≥ 100.000 por mm.
   • A bilirrubina sérica ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) se as metástases hepáticas estiverem ausentes, caso em que deve ser ≤ 2X LSN. Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente, que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática); no entanto, eles só serão admitidos após consultar seu médico.
   • Aspartato transaminase (AST) (SGOT) / alanina aminotransferase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5x o limite superior normal institucional, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤ 5x LSN.
   • Depuração de creatinina medida (CL)> 40 ml/min ou Depuração de creatinina estimada> 40 ml/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault, 1976) ou coleta de urina de 24 horas para determinar a depuração de creatinina.
   • Albumina> = 2,5 mg/dL (recebido = <30 ​​dias antes do registro)
   • Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) = <1,5 X LSN se o sujeito não estiver recebendo terapia anticoagulante enquanto PT ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) estiver dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
   • Tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) = <1,5 x LSN se o sujeito não estiver recebendo terapia anticoagulante enquanto o PT ou PTT estiver dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
10. Pressão arterial adequadamente controlada com ou sem drogas anti-hipertensivas, definida como pressão arterial (PA) <150/90 mm Hg. Arte.
11. Os indivíduos devem estar preparados para serem submetidos à biópsia do tumor antes e depois da terapia com dabrafenibe/trametinibe se uma biópsia for impraticável ou não segura no julgamento do médico assistente. Os indivíduos devem estar preparados para a cirurgia se o tumor se tornar ressecável cirurgicamente. Os participantes da pesquisa reservam-se o direito de recusar qualquer intervenção de pesquisa.

12. Indivíduos do sexo feminino em idade fértil (não cirurgicamente estéreis ou pelo menos 2 anos após a menopausa) devem apresentar um teste de gravidez negativo na triagem e usar um método contraceptivo de dupla barreira clinicamente aceito (como preservativo espermicida + DIU ou capuz cervical) ... Além disso, eles devem concordar em continuar usando este método de barreira dupla durante o estudo e por 4 meses após o término da participação no estudo. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem amenorréia dentro de 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos de idade se aplicam:

    1. Mulheres com menos de 50 anos são consideradas pós-menopáusicas se tiverem amenorreia por 12 meses ou mais após interromper o tratamento com hormônios exógenos e se apresentarem níveis pós-menopausa de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante ou se tiverem sido submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
    2. Mulheres com mais de 50 anos de idade serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem amenorréia por 12 meses ou mais após interromper todas as drogas hormonais exógenas com último período menstrual > 1 ano atrás, tiveram menopausa causada por quimioterapia com último período menstrual > 1 ano atrás, ou foram submetidos a cirurgia de esterilização (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
13. Os homens devem concordar em se abster de relações sexuais com uma parceira ou concordar em usar um método contraceptivo de dupla barreira (por exemplo, um preservativo espermicida, além do fato de que sua parceira está usando alguma forma de contracepção, como um dispositivo intrauterino (DIU) ou capuz cervical), no momento do estudo e por 4 meses após o término da participação no estudo, e abster-se de doar esperma durante este período.
14. Vontade e capacidade do paciente em aderir ao protocolo durante todo o estudo, incluindo tratamento, e disponibilidade para consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Participação concomitante em outro ensaio clínico, a menos que seja um ensaio clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um ensaio intervencionista.
2. Tomando qualquer tipo de inibidor de quinase de baixo peso molecular (incluindo o inibidor de quinase em investigação) por 2 semanas ou 5 meias-vidas do agente, o que for maior.
3. Receber qualquer tipo de medicamento anticâncer (incluindo experimental) ou quimioterapia sistêmica dentro de 2 semanas antes de iniciar o tratamento.
4. A presença de metástases distantes (por exemplo, para o cérebro, pulmões).

5. O sujeito tem uma condição médica subjacente grave e descontrolada ou doença recente, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

   A) Doenças cardiovasculares:

   • Insuficiência cardíaca congestiva, grau 3 ou 4 conforme definido pela New York Heart Association, angina instável e arritmias cardíacas graves.
   • Hipertensão não controlada, definida como pressão arterial sustentada > 150 mm Hg. Sistólica ou diastólica > 100 mmHg
   • AVC, incluindo ataque isquêmico transitório (AIT), infarto do miocárdio, outro evento isquêmico ou eventos tromboembólicos, como trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes da inclusão. Indivíduos com diagnóstico tardio de TVP são elegíveis se estiverem estáveis, assintomáticos e tiverem recebido HBPM por pelo menos 6 semanas antes do tratamento do estudo.

   B) Distúrbios gastrointestinais (por exemplo, síndrome de má absorção ou obstrução da saída gástrica), incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula:

   • Úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa, diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda ou obstrução aguda do pâncreas ou ductos biliares ou obstrução da saída gástrica.
   • Fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal nos 6 meses anteriores à inclusão. Nota: A cicatrização completa do abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes de iniciar o tratamento.

   C) Vômitos ou hemoptise clinicamente significativos > 0,5 colher de chá (> 2,5 ml) de glóbulos vermelhos ou outro sangramento significativo na história nos 3 meses anteriores ao tratamento.

   D) Lesões pulmonares intersticiais ou manifestações conhecidas da doença endobrônquica.

   F) Lesões invadindo os principais vasos sanguíneos pulmonares.

   F) Outros distúrbios clinicamente significativos, tais como:

   • Uma infecção ativa que requer tratamento sistêmico, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana ou doença associada à síndrome da imunodeficiência adquirida, ou infecção crônica por hepatite B ou C.
   • Ferida grave que não cicatriza/úlcera/fratura óssea.
   • Insuficiência hepática moderada ou grave (Child-Pugh B ou C).
   • A necessidade de hemodiálise ou diálise peritoneal.
   • Diabetes melito não controlado.
   • História do transplante de órgãos sólidos.
6. Cirurgia de grande porte (como cirurgia gastrointestinal e remoção ou biópsia de metástases cerebrais) dentro de 8 semanas antes da inclusão. A cicatrização completa da ferida após uma grande cirurgia deve ocorrer 4 semanas antes do tratamento do estudo e após uma pequena cirurgia (por exemplo, excisão simples, extração dentária) pelo menos 10 dias antes do tratamento do estudo. Pacientes com complicações clinicamente significativas decorrentes de cirurgias anteriores não são elegíveis.

7. Intervalo QT ajustado calculado pela fórmula de Fridericia (QTcf)> 500 ms por 28 dias antes do tratamento do estudo.

   Observação: Se um único ECG exibir um QTCf com um valor absoluto > 500 ms, dois ECGs adicionais em intervalos de aproximadamente 3 minutos devem ser realizados dentro de 30 minutos do ECG inicial, e a média desses três resultados consecutivos será usada para avaliar a elegibilidade para participação no estudo.

8. Grávidas (o teste deve ser feito até 7 dias antes do início do estudo) ou lactantes.
9. Recebeu qualquer vacina viva = <30 ​​dias antes do início do estudo.
10. Incapacidade de engolir comprimidos/cápsulas e falta de gastrostomia.
11. Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada aos componentes das formas farmacêuticas em investigação.
12. Presença de oclusão venosa retiniana previamente diagnosticada, retinopatia serosa central, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular.
13. Diagnóstico de outra neoplasia maligna dentro de 3 anos antes do tratamento do estudo, com exceção de câncer de pele superficial ou tumores localizados de baixo grau que são considerados curados e não tratados por terapia sistêmica.