Dabrafenibin ja trametinibin yhdistelmä neoadjuvanttistrategiana BRAF-positiivisessa anaplastisessa kilpirauhassyövässä (ANAPLAST-NEO)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Mies- tai naishenkilöt ≥ 18-vuotiaat.
2. Halukkuus osallistua tutkimukseen allekirjoittamalla tietoisen suostumuslomakkeen, jonka on hyväksynyt N.I.:n KVMT:n eettinen toimikunta. Pirogov Pietarin valtionyliopisto.
3. ECOG-tila 0 tai 1 tai 2. ECOG-arviointi on suoritettava 7 päivän kuluessa ennen jakelupäivää.
4. Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaan tutkijan määrittelemällä tavalla.

5. Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu sairaus (patologin selvityksen mukaan), joka täyttää yhden seuraavista kriteereistä (2010 WHO:n luokituksen mukaan):

   BRAF - positiivinen anaplastinen kilpirauhassyöpä, määritetty immunohistokemialla BRAF V600E -mutaation esiintymisen varalta kasvainkudoksessa, kasvaimen geneettisellä/molekyylitestauksella tai verenkierrossa olevan DNA:n nestebiopsialla BRAF V600E -mutaation määrittämiseksi (jos histologinen tutkimus ei ole mahdollista). Primaarinen kasvain voi olla resekoitavissa tai ei, mutta aerodigestiivisen puristuksen tai verenvuodon riski tulee sulkea pois.

6. Paino yli 30 kg.
7. Kyky niellä tabletteja/kapseleita tai gastrostomia.
8. Metastaasien puuttuminen aivoissa.

9. Normaali elinten ja luuytimen toiminta, kuten alla on määritelty (saatu = < 30 päivää ennen tutkimukseen tuloa):

   • Hemoglobiini ≥ 9,0 g / dl.
   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1500/mm.
   • Verihiutalemäärä ≥ 100 000 per mm.
   • Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN), jos maksametastaaseja ei ole, jolloin sen pitäisi olla ≤ 2X ULN. Tämä ei koske potilaita, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä (pysyvä tai toistuva hyperbilirubinemia, joka on pääasiassa konjugoimaton hemolyysin tai maksapatologian puuttuessa); ne otetaan kuitenkin vasta lääkärin kuulemisen jälkeen.
   • Aspartaattitransaminaasi (AST) (SGOT) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x normaalin yläraja, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen pitäisi olla ≤ 5 x ULN.
   • Mitattu kreatiniinipuhdistuma (CL) > 40 ml/min tai arvioitu kreatiniinipuhdistuma > 40 ml/min käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa (Cockcroft ja Gault, 1976) tai 24 tunnin virtsankeruuta kreatiniinipuhdistuman määrittämiseksi.
   • Albumiini> = 2,5 mg / dL (vastaanotettu = <30 ​​päivää ennen rekisteröintiä)
   • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) = <1,5 X ULN, jos henkilö ei saa antikoagulanttihoitoa, kun PT tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) on antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella
   • Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) = <1,5 x ULN, jos henkilö ei saa antikoagulanttihoitoa, kun PT tai PTT on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella
10. Riittävästi hallittu verenpaine verenpainelääkkeiden kanssa tai ilman, määritellään verenpaineeksi (BP) <150/90 mmHg. Taide.
11. Koehenkilöiden tulee olla valmiita ottamaan kasvainbiopsia ennen dabrafenibi/trametinibihoitoa ja sen jälkeen, jos biopsia on epäkäytännöllinen tai ei ole turvallinen hoitavan lääkärin arvion mukaan. Potilaiden tulee valmistautua leikkausta varten, jos heidän kasvaimensa tulee kirurgisesti leikattavissa. Tutkittavat pidättävät oikeuden kieltäytyä kaikista tutkimustoimista.

12. Hedelmällisessä iässä olevien naishenkilöiden (ei kirurgisesti steriilien tai vähintään 2 vuotta postmenopausaalisten) on esitettävä negatiivinen raskaustesti seulonnassa ja käytettävä lääketieteellisesti hyväksyttyä kaksoisesteen ehkäisymenetelmää (kuten spermisidikondomi + IUD tai kohdunkaulan korkit) ... Lisäksi heidän on suostuttava jatkamaan tämän kaksoisesteen menetelmän käyttöä tutkimuksen ajan ja 4 kuukauden ajan tutkimukseen osallistumisen päättymisen jälkeen. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukauden sisällä ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikävaatimukset ovat voimassa:

    1. Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut kuukautisia vähintään 12 kuukauden ajan eksogeenisten hormonien hoidon lopettamisen jälkeen ja jos heillä on postmenopausaaliset luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot tai heillä on tehty kirurginen sterilointi (kaksipuolinen munanpoisto tai kohdunpoisto).
    2. Yli 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea vähintään 12 kuukautta kaikkien ulkoisten hormonaalisten lääkkeiden lopettamisen jälkeen, kun viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten, vaihdevuodet ovat kemoterapian aiheuttamia, kun viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten, tai joille on tehty leikkaussterilisaatio (kahdenvälinen munanpoisto, kahdenvälinen salpingektomia tai kohdunpoisto).
13. Miesten on suostuttava pidättäytymään yhdynnästä naispuolisen kumppanin kanssa tai suostuttava käyttämään kaksoisestettä ehkäisymenetelmää (esim. siittiöitä tappavaa kondomia sen lisäksi, että heidän naiskumppaninsa käyttää jotakin ehkäisyä, kuten kohdunsisäinen väline (IUD) tai kohdunkaulan suojukset) tutkimuksen aikana ja 4 kuukauden ajan tutkimukseen osallistumisen päättymisen jälkeen, ja pidättäytyä luovuttamasta siittiöitä tänä aikana.
14. Potilaan halukkuus ja kyky noudattaa protokollaa koko tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon aikana, sekä saatavuus määräaikaiskäynneille ja tutkimuksille, mukaan lukien seuranta.

Poissulkemiskriteerit:

1. Samanaikainen osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei kyseessä ole havainnollinen (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana.
2. Minkä tahansa tyyppisen pienimolekyylipainoisen kinaasi-inhibiittorin (mukaan lukien tutkittava kinaasi-inhibiittori) ottaminen 2 viikon tai 5 aineen puoliintumisajan ajan sen mukaan, kumpi on suurempi.
3. Minkä tahansa tyyppisten syöpälääkkeiden (mukaan lukien tutkimus) tai systeemisen kemoterapian saaminen 2 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista.
4. Kaukaisten metastaasien esiintyminen (esimerkiksi aivoihin, keuhkoihin).

5. Tutkittavalla on hallitsematon vakava perussairaus tai äskettäinen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

   A) Sydän- ja verisuonisairaudet:

   • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, asteen 3 tai 4 New York Heart Associationin määrittelemä, epästabiili angina pectoris ja vakavat sydämen rytmihäiriöt.
   • Hallitsematon verenpaine, joka määritellään jatkuvaksi verenpaineeksi > 150 mmHg. Systolinen tai diastolinen > 100 mmHg
   • Aivohalvaus, mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA), sydäninfarkti, muut iskeemiset tapahtumat tai tromboemboliset tapahtumat, kuten syvä laskimotukos (DVT) ja keuhkoembolia) 6 kuukauden sisällä ennen sisällyttämistä. Koehenkilöt, joilla on myöhempi DVT-diagnoosi, ovat kelvollisia, jos he ovat vakaat, oireettomia ja ovat saaneet LMWH:ta vähintään 6 viikkoa ennen tutkimushoitoa.

   B) Ruoansulatuskanavan häiriöt (esim. imeytymishäiriö tai mahalaukun ulostulotukos), mukaan lukien sellaiset, joihin liittyy suuri perforaatio- tai fistelimuodostuksen riski:

   • Aktiivinen peptinen haavasairaus, tulehduksellinen suolistosairaus, haavainen paksusuolitulehdus, divertikuliitti, kolekystiitti, oireinen kolangiitti tai umpilisäkkeen tulehdus, akuutti haimatulehdus tai akuutti haiman tai sappitiehyiden tukos tai mahalaukun ulostulon tukos.
   • Vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio, suolen tukos tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen sisällyttämistä. Huomautus: Vatsaabsessin täydellinen paraneminen on varmistettava ennen hoidon aloittamista.

   C) Kliinisesti merkittävä oksentelu tai hemoptysis > 0,5 tl (> 2,5 ml) punaista verta tai muu merkittävä verenvuoto 3 kuukauden aikana ennen hoitoa.

   D) Interstitiaaliset keuhkovauriot tai tunnetut endobronkiaalisen sairauden ilmenemismuodot.

   F) Leesiot, jotka tunkeutuvat tärkeimpiin keuhkojen verisuoniin.

   F) Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, kuten:

   • Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa, ihmisen immuunikatoviruksen aiheuttama infektio tai hankinnaiseen immuunikatooireyhtymään liittyvä sairaus tai krooninen hepatiitti B- tai C-infektio.
   • Vakava ei-paraantuva haava/haava/luunmurtuma.
   • Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B tai C).
   • Hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin tarve.
   • Hallitsematon diabetes mellitus.
   • Kiinteiden elinsiirtojen historia.
6. Suuri leikkaus (kuten maha-suolikanavan leikkaus ja aivometastaasien poisto tai biopsia) 8 viikon sisällä ennen sisällyttämistä. Suuren leikkauksen jälkeisen haavan täydellisen paranemisen tulisi tapahtua 4 viikkoa ennen tutkimushoitoa ja pienen leikkauksen (esim. yksinkertainen leikkaus, hampaan poisto) jälkeen vähintään 10 päivää ennen tutkimushoitoa. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, eivät ole tukikelpoisia.

7. Friderician kaavalla laskettu säädetty QT-aika (QTcf) > 500 ms 28 päivän ajan ennen tutkimushoitoa.

   Huomautus: Jos yksittäinen EKG näyttää QTCf:n, jonka absoluuttinen arvo on > 500 ms, kaksi ylimääräistä EKG:tä noin 3 minuutin välein on suoritettava 30 minuutin sisällä alkuperäisestä EKG:stä, ja näiden kolmen peräkkäisen tuloksen keskiarvoa käytetään kelpoisuuden arvioimiseen. opiskelua varten.

8. Raskaana olevat (testi on tehtävä viimeistään 7 päivää ennen tutkimuksen alkua) tai imettävät äidit.
9. Sai minkä tahansa elävän rokotteen = < 30 päivää ennen tutkimuksen aloittamista.
10. Kyvyttömyys niellä tabletteja/kapseleita ja gastrostomia puuttuu.
11. Aiemmin tunnistettu allergia tai yliherkkyys tutkittavien annosmuotojen aineosille.
12. Aiemmin diagnosoitu verkkokalvon laskimotukos, sentraalinen seroottinen retinopatia, hallitsematon glaukooma tai silmän hypertensio.
13. Toisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosi 3 vuoden sisällä ennen tutkimushoitoa, lukuun ottamatta pinnallista ihosyöpää tai paikallisia heikkolaatuisia kasvaimia, jotka katsotaan parantuneiksi ja hoitamattomiksi systeemisellä hoidolla.