Dabrafenib og Trametinib-kombinasjon som en neoadjuvant strategi i BRAF-positiv anaplastisk skjoldbruskkreft (ANAPLAST-NEO)

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner ≥ 18 år.
2. Vilje til å delta i studien ved å signere et informert samtykkeskjema godkjent av den etiske komiteen til KVMT oppkalt etter N.I. Pirogov St. Petersburg State University.
3. ECOG-status 0 eller 1 eller 2. ECOG-vurderingen må fullføres innen 7 dager før distribusjonsdatoen.
4. Målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1, som definert av etterforskeren.

5. Pasienter med en histologisk bekreftet sykdom (i henhold til patologens rapport) som oppfyller ett av følgende kriterier (i henhold til 2010 WHO-klassifisering):

   BRAF - positiv anaplastisk kreft i skjoldbruskkjertelen, bestemt ved immunhistokjemi for tilstedeværelsen av BRAF V600E-mutasjonen i tumorvev, genetisk/molekylær testing av svulsten, eller ved flytende biopsi av sirkulerende DNA for å bestemme tilstedeværelsen av BRAF V600E-mutasjonen (hvis den histologiske undersøkelse er ikke mulig). Den primære svulsten kan være resekterbar eller ikke, men risikoen for aerodigestive kompresjon eller blødning bør utelukkes.

6. Vekt over 30 kg.
7. Evne til å svelge tabletter/kapsler eller gastrostomi.
8. Fravær av metastaser i hjernen.

9. Normal organ- og benmargsfunksjon som definert nedenfor (oppnådd = <30 ​​dager før studiestart):

   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL.
   • Absolutt nøytrofiltall (ANC)> 1500 per mm.
   • Blodplateantall ≥ 100 000 per mm.
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN) hvis levermetastaser er fraværende, i så fall bør det være ≤ 2X ULN. Dette gjelder ikke pasienter med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi, som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi); de vil imidlertid kun bli innlagt etter å ha konsultert legen sin.
   • Aspartattransaminase (AST) (SGOT) / alaninaminotransferase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5x den institusjonelle øvre normalgrensen, med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall bør den være ≤ 5x ULN.
   • Målt kreatininclearance (CL)> 40 ml/min eller estimert kreatininclearance> 40 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault, 1976) eller 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance.
   • Albumin> = 2,5 mg / dL (mottatt = <30 ​​dager før registrering)
   • Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) = <1,5 X ULN hvis forsøkspersonen ikke får antikoagulantbehandling mens PT eller partiell tromboplastintid (PTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
   • Aktivert partiell tromboplastintid (APTT) = <1,5 x ULN hvis forsøkspersonen ikke får antikoagulantbehandling mens PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
10. Tilstrekkelig kontrollert blodtrykk med eller uten antihypertensiva, definert som blodtrykk (BP) <150/90 mm Hg. Kunst.
11. Pasienter bør være forberedt på å gjennomgå tumorbiopsi før og etter dabrafenib/trametinib-behandling dersom en biopsi er upraktisk eller ufarlig etter den behandlende legens vurdering. Pasienter bør forberedes på kirurgi hvis svulsten deres blir kirurgisk resecerbar. Forskningsobjekter forbeholder seg retten til å nekte enhver forskningsintervensjon.

12. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder (ikke kirurgisk sterile eller minst 2 år postmenopausale) må presentere en negativ graviditetstest ved screening og bruke en medisinsk akseptert dobbelbarriere prevensjonsmetode (som sæddrepende kondom + spiral eller cervikalhetter) ... I tillegg må de godta å fortsette å bruke denne dobbeltbarrieremetoden så lenge studien varer og i 4 måneder etter avsluttet studiedeltakelse. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har hatt amenoré innen 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende alderskrav gjelder:

    1. Kvinner yngre enn 50 år anses som postmenopausale dersom de har hatt amenoré i 12 måneder eller mer etter avsluttet behandling med eksogene hormoner, og hvis de har postmenopausale nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon eller har gjennomgått kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
    2. Kvinner over 50 år vil bli ansett som postmenopausale dersom de har hatt amenoré i 12 måneder eller mer etter å ha stoppet alle eksogene hormonmedisiner med siste menstruasjon for > 1 år siden, hadde overgangsalder forårsaket av kjemoterapi med siste menstruasjon for > 1 år siden, eller har gjennomgått kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
13. Menn må godta å avstå fra seksuell omgang med en kvinnelig partner eller gå med på å bruke en dobbelbarriere prevensjonsmetode (for eksempel en sæddrepende kondom, i tillegg til at deres kvinnelige partner bruker en form for prevensjon, som f.eks. intrauterin enhet (IUD) eller livmorhalshetter), på tidspunktet for studien og i 4 måneder etter avsluttet deltakelse i studien, og avstå fra å donere sæd i denne perioden.
14. Pasientens vilje og evne til å følge protokollen gjennom hele studien, inkludert under behandling, og tilgjengelighet for planlagte besøk og undersøkelser, inkludert oppfølging.

Ekskluderingskriterier:

1. Samtidig deltakelse i en annen klinisk studie med mindre det er en observasjonell (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller under oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie.
2. Ta alle typer kinasehemmere med lav molekylvekt (inkludert kinasehemmeren for undersøkelse) i 2 uker eller 5 halveringstider av middelet, avhengig av hva som er størst.
3. Får alle typer kreftmedisiner (inkludert undersøkelser) eller systemisk kjemoterapi innen 2 uker før behandlingsstart.
4. Tilstedeværelsen av fjernmetastaser (for eksempel til hjernen, lungene).

5. Personen har en ukontrollert, alvorlig underliggende medisinsk tilstand eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

   A) Hjerte- og karsykdommer:

   • Kongestiv hjertesvikt, grad 3 eller 4 som definert av New York Heart Association, ustabil angina og alvorlige hjertearytmier.
   • Ukontrollert hypertensjon, definert som vedvarende blodtrykk > 150 mm Hg. Systolisk eller diastolisk > 100 mmHg
   • Hjerneslag, inkludert forbigående iskemisk angrep (TIA), hjerteinfarkt, andre iskemiske hendelser eller tromboemboliske hendelser som dyp venetrombose (DVT) og lungeemboli) innen 6 måneder før inkludering. Personer med en senere diagnose av DVT er kvalifisert hvis de er stabile, asymptomatiske og har mottatt LMWH i minst 6 uker før studiebehandling.

   B) Gastrointestinale lidelser (f.eks. malabsorpsjonssyndrom eller obstruksjon av gastrisk utløp), inkludert de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse:

   • Aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom, ulcerøs kolitt, divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt eller akutt obstruksjon av bukspyttkjertelen eller gallegangene, eller obstruksjon av mageutløpet.
   • Abdominal fistel, gastrointestinal perforering, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før inkludering. Merk: Fullstendig tilheling av den intraabdominale abscessen må bekreftes før behandlingsstart.

   C) Klinisk signifikant oppkast eller hemoptyse > 0,5 teskjeer (> 2,5 ml) rødt blod eller annen betydelig blødning i historien innen 3 måneder før behandling.

   D) Interstitielle lungelesjoner eller kjente manifestasjoner av endobronkial sykdom.

   F) Lesjoner som invaderer de viktigste pulmonale blodårene.

   F) Andre klinisk signifikante lidelser som:

   • En aktiv infeksjon som krever systemisk behandling, infeksjon med humant immunsviktvirus eller sykdom assosiert med ervervet immunsviktsyndrom, eller kronisk infeksjon med hepatitt B eller C.
   • Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd.
   • Moderat eller alvorlig leversvikt (Child-Pugh B eller C).
   • Behovet for hemodialyse eller peritonealdialyse.
   • Ukontrollert diabetes mellitus.
   • Historie om solid organtransplantasjon.
6. Større kirurgi (som gastrointestinal kirurgi og fjerning eller biopsi av hjernemetastaser) innen 8 uker før inkludering. Fullstendig sårheling etter større operasjon bør skje 4 uker før studiebehandlingen, og etter mindre operasjon (f.eks. enkel eksisjon, tannekstraksjon) minst 10 dager før studiebehandlingen. Pasienter med klinisk signifikante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert.

7. Justert QT-intervall beregnet ved Fridericia-formel (QTcf)> 500 ms i 28 dager før studiebehandling.

   Merk: Hvis et enkelt EKG viser en QTCf med en absolutt verdi > 500 ms, må ytterligere to EKGer med ca. 3 minutters intervaller utføres innen 30 minutter etter det første EKG, og gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene vil bli brukt for å vurdere kvalifisering for studiedeltakelse.

8. Gravide (test må gjøres senest 7 dager før studiestart) eller ammende.
9. Mottatt levende vaksine = <30 ​​dager før studiestart.
10. Manglende evne til å svelge tabletter/kapsler og manglende gastrostomi.
11. Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponentene i undersøkelsesdoseformene.
12. Tilstedeværelse av tidligere diagnostisert retinal veneokklusjon, sentral serøs retinopati, ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon.
13. Diagnostisering av en annen ondartet neoplasma innen 3 år før studiebehandling, med unntak av overfladisk hudkreft eller lokaliserte lavgradige svulster som anses som helbredet og ubehandlet ved systemisk terapi.