Combinatie van dabrafenib en trametinib als neoadjuvante strategie bij BRAF-positieve anaplastische schildklierkanker (ANAPLAST-NEO)

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen ≥ 18 jaar.
2. Bereidheid tot deelname aan de studie door ondertekening van een toestemmingsformulier goedgekeurd door de ethische commissie van de KVMT vernoemd naar N.I. Pirogov St. Petersburg Staatsuniversiteit.
3. ECOG-status 0 of 1 of 2. De ECOG-beoordeling moet binnen 7 dagen vóór de distributiedatum worden voltooid.
4. Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1, zoals gedefinieerd door de onderzoeker.

5. Patiënten met een histologisch bevestigde ziekte (volgens het rapport van de patholoog) die voldoet aan een van de volgende criteria (volgens de WHO-classificatie van 2010):

   BRAF - positieve anaplastische schildklierkanker, bepaald door immunohistochemie voor de aanwezigheid van de BRAF V600E-mutatie in tumorweefsel, genetisch/moleculair testen van de tumor, of door vloeibare biopsie van circulerend DNA om de aanwezigheid van de BRAF V600E-mutatie te bepalen (indien de histologische examen is niet mogelijk). De primaire tumor kan al dan niet reseceerbaar zijn, maar het risico van aerodigestieve compressie of bloeding moet worden uitgesloten.

6. Gewicht ruim 30 kg.
7. Mogelijkheid om tabletten/capsules te slikken of gastrostomie.
8. De afwezigheid van metastasen in de hersenen.

9. Normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd (verkregen = <30 ​​dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek):

   • Hemoglobine ≥ 9,0 g / dL.
   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC)> 1500 per mm.
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000 per mm3.
   • Serumbilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) als er geen levermetastasen zijn, in welk geval het ≤ 2X ULN moet zijn. Dit is niet van toepassing op patiënten met bevestigd syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie, die overwegend ongeconjugeerd is bij afwezigheid van hemolyse of leverpathologie); ze worden echter pas toegelaten na overleg met hun arts.
   • Aspartaattransaminase (AST) (SGOT) / alanineaminotransferase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5x de institutionele bovengrens van normaal, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 5x ULN moet zijn.
   • Gemeten creatinineklaring (CL) > 40 ml/min of geschatte creatinineklaring > 40 ml/min met behulp van de formule van Cockcroft-Gault (Cockcroft en Gault, 1976) of 24-uurs urineverzameling om de creatinineklaring te bepalen.
   • Albumine> = 2,5 mg / dL (ontvangen = <30 ​​dagen voorafgaand aan registratie)
   • Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) = <1,5 x ULN als de proefpersoon geen anticoagulantia krijgt terwijl PT of partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt
   • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) = <1,5 x ULN als de proefpersoon geen anticoagulantia krijgt terwijl de PT of PTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt
10. Adequaat gecontroleerde bloeddruk met of zonder antihypertensiva, gedefinieerd als bloeddruk (BP) <150/90 mm Hg. Kunst.
11. Proefpersonen moeten voorbereid zijn op het ondergaan van een tumorbiopsie voor en na de behandeling met dabrafenib/trametinib als een biopsie naar het oordeel van de behandelend arts onpraktisch of niet veilig is. Proefpersonen moeten worden voorbereid op een operatie als hun tumor chirurgisch reseceerbaar wordt. Onderzoeksonderwerpen behouden zich het recht voor om elke onderzoeksinterventie te weigeren.

12. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd (niet chirurgisch steriel of ten minste 2 jaar postmenopauzaal) moeten bij de screening een negatieve zwangerschapstest overleggen en een medisch aanvaarde dubbele-barrièremethode van anticonceptie gebruiken (zoals een zaaddodend condoom + spiraaltje of pessarium) ... Bovendien moeten ze ermee instemmen om deze dubbele-barrièremethode te blijven gebruiken voor de duur van het onderzoek en gedurende 4 maanden na het einde van de deelname aan het onderzoek. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze binnen 12 maanden amenorroe hebben gehad zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdseisen zijn van toepassing:

    1. Vrouwen jonger dan 50 worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe hebben gehad na het stoppen van de behandeling met exogene hormonen, en als ze postmenopauzale niveaus van luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon hebben of chirurgische sterilisatie hebben ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
    2. Vrouwen ouder dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe hebben gehad na het stoppen van alle exogene hormonale geneesmiddelen met de laatste menstruatie > 1 jaar geleden, de menopauze hebben gehad veroorzaakt door chemotherapie met de laatste menstruatie > 1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie hebben ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).
13. Mannen moeten ermee instemmen zich te onthouden van geslachtsgemeenschap met een vrouwelijke partner of moeten ermee instemmen een anticonceptiemethode met dubbele barrière te gebruiken (bijvoorbeeld een zaaddodend condoom, naast het feit dat hun vrouwelijke partner een vorm van anticonceptie gebruikt, zoals een intra-uterien apparaat (IUD) of cervicaal kapje), op het moment van het onderzoek en gedurende 4 maanden na het einde van deelname aan het onderzoek, en gedurende deze periode geen sperma te doneren.
14. Bereidheid en vermogen van de patiënt om zich tijdens het onderzoek aan het protocol te houden, inclusief het ondergaan van een behandeling, en beschikbaarheid voor geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.

Uitsluitingscriteria:

1. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie.
2. Inname van elk type kinaseremmer met laag moleculair gewicht (inclusief de experimentele kinaseremmer) gedurende 2 weken of 5 halfwaardetijden van het middel, afhankelijk van wat langer is.
3. Elke vorm van antikankergeneesmiddelen (inclusief experimentele) of systemische chemotherapie krijgen binnen 2 weken voordat met de behandeling wordt begonnen.
4. De aanwezigheid van metastasen op afstand (bijvoorbeeld naar de hersenen, longen).

5. Proefpersoon heeft een ongecontroleerde, ernstige onderliggende medische aandoening of recente ziekte, inclusief maar niet beperkt tot de volgende aandoeningen:

   A) Hart- en vaatziekten:

   • Congestief hartfalen, graad 3 of 4 zoals gedefinieerd door de New York Heart Association, onstabiele angina en ernstige hartritmestoornissen.
   • Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk> 150 mm Hg. Systolisch of diastolisch > 100 mmHg
   • Beroerte, inclusief voorbijgaande ischemische aanval (TIA), myocardinfarct, andere ischemische gebeurtenis of trombo-embolische voorvallen zoals diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie) binnen 6 maanden voorafgaand aan opname. Proefpersonen met een latere diagnose van DVT komen in aanmerking als ze stabiel en asymptomatisch zijn en LMWH hebben gekregen gedurende ten minste 6 weken voorafgaand aan de studiebehandeling.

   B) Gastro-intestinale stoornissen (bijv. malabsorptiesyndroom of obstructie van de maaguitgang), inclusief aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming:

   • Actieve maagzweer, inflammatoire darmziekte, colitis ulcerosa, diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis of acute obstructie van de pancreas of galwegen, of obstructie van de maaguitgang.
   • Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voorafgaand aan opname. Opmerking: volledige genezing van het intra-abdominale abces moet worden bevestigd voordat met de behandeling wordt begonnen.

   C) Klinisch significant braken of bloedspuwing > 0,5 theelepel (> 2,5 ml) rood bloed of een andere significante bloeding in de voorgeschiedenis binnen 3 maanden voorafgaand aan de behandeling.

   D) Interstitiële longlaesies of bekende manifestaties van de endobronchiale ziekte.

   F) Laesies die de belangrijkste longbloedvaten binnendringen.

   F) Andere klinisch significante aandoeningen zoals:

   • Een actieve infectie die een systemische behandeling vereist, een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus of een ziekte geassocieerd met het verworven immunodeficiëntiesyndroom, of een chronische infectie met hepatitis B of C.
   • Ernstige niet-genezende wond / zweer / botbreuk.
   • Matig of ernstig leverfalen (Child-Pugh B of C).
   • De noodzaak van hemodialyse of peritoneale dialyse.
   • Ongecontroleerde diabetes mellitus.
   • Geschiedenis van solide orgaantransplantatie.
6. Grote operatie (zoals gastro-intestinale chirurgie en verwijdering of biopsie van hersenmetastasen) binnen 8 weken voorafgaand aan opname. Volledige wondgenezing na een grote operatie moet 4 weken vóór de onderzoeksbehandeling plaatsvinden en na een kleine operatie (bijv. eenvoudige excisie, tandextractie) minstens 10 dagen vóór de onderzoeksbehandeling. Patiënten met klinisch significante aanhoudende complicaties van een eerdere operatie komen niet in aanmerking.

7. Aangepast QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcf) > 500 ms gedurende 28 dagen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling.

   Opmerking: als een enkel ECG een QTCf weergeeft met een absolute waarde > 500 ms, moeten twee extra ECG's met intervallen van ongeveer 3 minuten worden uitgevoerd binnen 30 minuten na het eerste ECG, en het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten zal worden gebruikt om te beoordelen of u in aanmerking komt voor studieparticipatie.

8. Zwangere (test moet uiterlijk 7 dagen voor aanvang van de studie worden uitgevoerd) of moeders die borstvoeding geven.
9. Een levend vaccin ontvangen = <30 ​​dagen voorafgaand aan de start van de studie.
10. Onvermogen om tabletten/capsules te slikken en gebrek aan gastrostomie.
11. Eerder vastgestelde allergie of overgevoeligheid voor de componenten van de onderzoeksdoseringsvormen.
12. Aanwezigheid van eerder gediagnosticeerde occlusie van de retinale ader, centrale sereuze retinopathie, ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie.
13. Diagnose van een ander kwaadaardig neoplasma binnen 3 jaar voorafgaand aan de studiebehandeling, met uitzondering van oppervlakkige huidkanker of gelokaliseerde laaggradige tumoren die als genezen worden beschouwd en niet worden behandeld door systemische therapie.