血液悪性腫瘍の小児患者におけるボリコナゾールの安全性と有効性に対する CYP2C19 遺伝子型の影響
ボリコナゾールは、侵襲性真菌感染症の治療に使用される薬です。 人の血液中のボリコナゾールの量は、ボリコナゾールが感染症をどれだけ効果的に治療するか、またどれだけ安全であるかを判断するのに役立ちます。 同じ用量を投与しても患者の反応は異なります。明らかに効果が得られる患者もいれば、副作用を経験する患者も、感染症の改善が限定的である患者もいます。
ボリコナゾールは、体外に排泄される前に、主に肝臓で CYP2C19 と呼ばれる酵素によって分解されます。 CY2C19 の活性は人によって異なります。これは、CYP2C19 を作成するための体の指示をコード化する DNA が異なるためです。
CYP2C19 活性が非常に高い場合、患者が標準用量のボリコナゾールを投与されたときにボリコナゾールの血中濃度が目標範囲未満にとどまる可能性があり、感染症の治療には不十分である可能性があります。 さらに、子供は、主に肝臓の質量/体の比率が高いため、遺伝的構成に関係なく、ボリコナゾールの代謝が速くなる傾向があります。 そのため、若い患者にはより高い用量が必要となり、目標範囲に到達するのが難しくなります。 CYP2C19 活性が高く、若いことも相まって、代替薬の選択を検討する可能性があります。 対照的に、遺伝的変異によりCYP2C19活性が低下すると、ボリコナゾールの血中濃度が過剰に高くなり、重篤な副作用が発生しやすくなる可能性があります。
したがって、患者の CYP2C19 遺伝子構造を知ることは、ボリコナゾールに対する患者の反応を予測するために非常に重要です。
したがって、我々は、ボリコナゾールに関連する副作用の頻度と重症度、および重篤な真菌感染症の治療におけるボリコナゾールの有効性に対するCYP2C19の遺伝的変異の影響を決定することを目的としています。 この研究の結果は、CYP2C19にさまざまな遺伝子変異を持つ患者が開始すべきボリコナゾールの最適用量の決定に貢献し、トルコ人集団におけるCYP2C19の遺伝子構造の理解と、個別化医療」。
調査の概要
詳細な説明
侵襲性真菌感染症は、免疫不全の小児の死亡および罹患の主な原因です。 アスペルギルス種は、米国と欧州の両方で、小児患者の間で侵襲性感染症を引き起こす最も一般的なカビであると報告されています。
ボリコナゾールは、侵襲性アスペルギルス症の第一選択治療として推奨されています。 薬物の大部分はシトクロム酵素を介して肝臓で代謝されます。 ボリコナゾールの代謝に主に関与する肝臓のシトクロム酵素は CYP2C19 であり、高度に多型であることが知られています。 これまでに、CYP2C19 酵素をコードする遺伝子には 30 を超える変異型対立遺伝子が定義されています。
CYP2C19 遺伝子の多型は、ボリコナゾール代謝の変化と関連しています。 この薬剤に対する正常な代謝活性を持っているのは人口の 35 ～ 50% だけであると想定されています。 CYP2C19 遺伝子に欠陥のある対立遺伝子 (*2/*2、*2/*3、*3/*3) を持つ保因者はボリコナゾールに対する代謝活性が遅いのに対し、*17 対立遺伝子を持つ保因者はボリコナゾールに対する酵素活性が増加し、ボリコナゾールに対する代謝能力が高くなります。薬。
ボリコナゾールの治療範囲は狭いです。 標準用量で治療を開始すると、CYP2C19活性の個人差により、最適な治療範囲にとどまることが困難になります。 さらに、小児患者のボリコナゾール濃度は個人間で最大 3 倍のばらつきがあり、年少の小児では治療濃度に到達して維持することが非常に困難であることが報告されています。 低い血清濃度は有効性の低下を引き起こすため、治療濃度を超える濃度はボリコナゾールの毒性を引き起こす可能性があり、これは重大な罹患率、死亡率、および高額な治療費にもつながります。
ボリコナゾール治療の望ましい有効性と安全性を確保するために、治療薬モニタリング（TDM）が推奨されていますが、残念ながら、頻繁な採血と分析の必要性と高額な分析コストのため、多くの病院では日常的な臨床ケアの一部ではありません。 一方で、標準用量で治療を開始し、その後の TDM で調整すると、最適なボリコナゾール用量の選択と効果的な治療の提供に遅れが生じる可能性があります。
薬理遺伝学に基づいて用量選択を行ってボリコナゾール療法を開始した小児患者は、標準用量を投与され、その後TDMの結果に従って用量調整を受ける患者よりも4倍早く目標血清ボリコナゾール濃度に到達することが報告されている。 したがって、CYP2C19 の遺伝子型解析は、最適なボリコナゾール濃度に短時間で到達するために不可欠です。 遺伝子型に基づいた初回投与量の選択により、目標の血清ボリコナゾール濃度に到達しやすくなり、頻繁な TDM の必要性が最小限に抑えられ、治療の失敗が防止され、より良い臨床転帰がもたらされます。 一方、薬理遺伝学的分析結果は、同じ酵素によって代謝される他の薬物の投与量を調整するために使用することもできます。
我々は、トルコ人口の6人の患者におけるボリコナゾール使用の安全性に対するCYP2C19多型の影響を報告している会議議事録を1つだけ見つけることができた。 現在の文献は限られており、ガイドラインでは薬理遺伝学に基づいた用量選択について明確な推奨を行っていません。 したがって、安全な薬理遺伝学に基づいた用量選択アルゴリズムを構築するには、その分野でより多くのデータが必要です。
この研究は、研究追跡期間中のボリコナゾール関連の有害事象反応の頻度と重症度、およびボリコナゾールの治療/予防の有効性に対するCYP2C19多型の影響を前向きに判断することを目的としています。 薬理遺伝学的分析用のサンプルは、参加者と保護者の裁量に応じて、さらなる研究のために保存されます。
方法 これは多施設の観察コホート研究です。
調査対象母集団：
血液悪性腫瘍（急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄性白血病）、侵襲性真菌感染症の予防または治療の一環としてボリコナゾールを受けている。
データおよびサンプル収集 1.1.1.データ収集: ベースラインでは、人口統計および臨床情報がすべての患者から直接記録され、医療記録から補完されます。 研究チームはすべての患者をボリコナゾール投与開始後最初の7日間は毎日追跡調査し、その後は14日目、30日目、60日目に追跡調査する。 すべての追跡調査は、最初に医療記録の評価を通じて行われ、追加データは患者から直接入力されます。 医療記録には、電子病院記録システム (PROBEL)、紙ベースの患者記録、およびその他の患者フォローアップ文書が含まれます。
日常的な臨床ケア中、ADR は小児血液専門医および/または小児科医によって毎日監視されます。 ボリコナゾールの開始後 1 日目から 7 日目まで、研究者はこれらの臨床評価を毎日記録します。これらのデータは 14 日目と 30 日目にも収集されます。
募集前にボリコナゾールの実薬治療を開始していた参加者、またはボリコナゾールレジメンの維持段階中に募集された参加者について、研究チームは、募集時点からボリコナゾールの実薬治療初日までの医療記録を遡及的に評価して、 ADR。
30 日目と 60 日目には、患者記録の検討のみによって患者の生存率が記録されます。
治療反応 (有効性) は、EORTC/MSG コンセンサス基準に基づいて決定されます。 これらのデータは、すべての追跡時点 (1 日目から 7 日目、14 日目、30 日目、および 60 日目) で取得されます。
1.1.2. サンプル収集: 1.1.2.1. PGx 分析用のサンプル: 前述の研究センターに入院している血液悪性腫瘍 (急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病) を患うすべての小児患者とその保護者には、研究について通知されます。 参加に同意した人は、初日に EDTA (エチレンジアミン四酢酸) チューブに採取された 2 mL の血液サンプルを寄付します。その間、日常的な臨床目的で患者から血液サンプルが採取されます (他の針の挿入は必要ありません)。 PGx 分析用のサンプルはコード化され、ドクズ エイルル大学病院医療薬理学部門に安全に保管されます。 サンプルは使い切るまで-80℃で保管されます。 PGx 分析は、研究の最後にドクズ・エイルル大学病院の医療遺伝学部で実施されます。 研究期間中、参加者および医師には参加者の遺伝子型は知らされません。 研究に参加することによって、参加者の臨床ケアはいかなる形でも影響を受けません。
1.1.2.2. ボリコナゾール濃度測定用のサンプル: 侵襲性真菌感染症の予防または治療の一環としてボリコナゾールの使用を開始した患者は、治療の 5 日目 (9 回目の投与) に 2 番目の 2 mL の血液サンプルを赤いキャップ チューブに採取します。朝のボリコナゾール投与前、定常状態でのトラフボリコナゾール濃度を測定するために、日常の臨床ケアの一環として血液が採取されている間に（他の針の挿入は必要ありません）。 この血液サンプルは遠心分離され、血清はドクズ・エイルル大学医学部の医療薬理学部門に保管されます。 特定の患者の追跡調査が完了すると、この血清サンプルはトルコのイスタンブールにある認定検査機関に移送され、サンプルの完全性を保証するためにサンプル輸送中のコールドチェーンが保守および保証されます。
研究の種類
入学 (予想される)
連絡先と場所
研究場所
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İzmir、七面鳥、35330
- 募集
- Dokuz Eylül University Hospital
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コンタクト：
- Mukaddes Gumustekin, Professor, MD, PhD
- 電話番号：+902324123906
- メール：gumustekinm@gmail.com
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コンタクト：
- Ozge Akcay, MD
- 電話番号：+902324123911
- メール：ozgeakcay.ege@gmail.com
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副調査官：
- Ozge Akcay, MD
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副調査官：
- Munir Pirmohamed, Professor, MD, PhD
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副調査官：
- Hale Oren, Professor, MD
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副調査官：
- Sebnem Yilmaz, Professor, MD
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副調査官：
- Nursen Belet, Professor, MD
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副調査官：
- Deniz Yilmaz Karapinar, Professor, MD
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副調査官：
- Bucak Tatli Gunes, MD
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副調査官：
- Ayfer Ulgenalp, Professor, PhD
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副調査官：
- Altug Koc, MD, PhD
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副調査官：
- Muharrem Anil Gurkan, MD
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副調査官：
- Mert Sarilar, MD
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副調査官：
- Richard Myles Turner, MD, PhD
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
サンプリング方法
調査対象母集団
説明
包含基準:
- 2歳以上18歳未満
- 侵襲性真菌感染症（IFI）の治療のためにボリコナゾールを受けており、治療コースの最初の5日以内である、または化学療法中または化学療法後のIFIに対する二次予防のためにボリコナゾールを受けている
- 追加の静脈介入を必要とせず、通常の臨床追跡中に血液が収集されている間、薬理遺伝学的分析と血清トラフボリコナゾール濃度の決定を目的として、研究中に1回の追加の血液サンプルを2回提供することに同意します。
- インフォームド・コンセントを与え、インフォームド・コンセントフォームに署名する意欲と能力がある（患者、両親、または法的保護者による）
除外基準:
- 以前にCYP2C19 PGx検査を実施したことがある
- 妊娠中・授乳中の方
- 認知障害、精神障害、および/またはインフォームド・コンセントを提供する能力に疑問を呈するその他の疾患がある
- 重度の肝不全（チャイルド・ピュー・クラスC）があり、腎不全を患っている（推定GFR <15ml/分/1,73m2）
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
コホートと介入
グループ/コホート |
介入・治療 |
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ボリコナゾール
すべての適格な患者は、ボリコナゾール関連の有害事象および有効性について追跡調査されます
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これは観察研究であり、すでにボリコナゾール治療を受けている患者のみが研究に含まれます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ボリコナゾール関連の副作用の頻度と重症度
時間枠：主要結果の追跡期間は参加者ごとに 30 日間です
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ボリコナゾール関連のグレード 3 ～ 5 の副作用は、研究の追跡調査中に特定されたリバプール因果関係評価ツールを使用して体系的に評価されました。 すべての有害事象の重症度は、国立がん研究所の有害事象共通用語基準 (NCI-CTCAE) バージョン 5.0 に従って等級付けされます。 |
主要結果の追跡期間は参加者ごとに 30 日間です
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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ボリコナゾールに反応しない
時間枠：この結果のフォローアップ期間は、各参加者に対して 60 日間です
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ボリコナゾール治療の有効性は、Mycoses Study Group および European Organization for Research and Treatment of Cancer Consensus Criteria (EORTC/MSG 基準) に従って、臨床、菌学的および放射線学的データのレビューに基づいて評価されます。
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この結果のフォローアップ期間は、各参加者に対して 60 日間です
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ボリコナゾールトラフ濃度
時間枠：ボリコナゾール9回目の投与30分前
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ボリコナゾールトラフ濃度は、ボリコナゾールの9回目の投与の30分前に採取された血漿サンプルから各参加者について1回測定されます
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ボリコナゾール9回目の投与30分前
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サバイバル
時間枠：30日目と60日目
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患者の生存率は、Dokuz Eylul University Hospital Hematology Service を参照して、30 日目と 60 日目に評価されます。生存分析を可能にするために、死亡日が記録されます。
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30日目と60日目
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Mukaddes Gumustekin, Professor, MD, PhD、Dokuz Eylul University
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 19-AKD-124
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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