Vliv genotypu CYP2C19 na bezpečnost a účinnost vorikonazolu u dětských pacientů s hematologickou malignitou

Invazivní plísňové infekce jsou hlavní příčinou úmrtnosti a morbidity u dětí s oslabenou imunitou. Uvádí se, že druhy Aspergillus jsou nejčastějšími plísněmi, které způsobují invazivní infekce u dětských pacientů jak ve Spojených státech, tak v Evropě.

Vorikonazol se doporučuje jako léčba první volby u invazivní aspergilózy. Hlavní část léčiva podléhá jaternímu metabolismu prostřednictvím enzymů cytochromu. Enzym jaterního cytochromu, který se hlavně účastní metabolismu vorikonazolu, je CYP2C19, o kterém je známo, že je vysoce polymorfní. V genu, který kóduje enzym CYP2C19, bylo dosud definováno více než 30 variant alel.

Polymorfismy v genu CYP2C19 jsou spojeny se změnami v metabolismu vorikonazolu. Předpokládá se, že pouze 35-50 % populace má normální metabolickou aktivitu pro tento lék. Nositelé defektních alel (*2/*2, *2/*3, *3/*3) v genu CYP2C19 mají pomalejší metabolickou aktivitu pro vorikonazol, zatímco nositelé alely *17 mají zvýšenou enzymatickou aktivitu a vyšší metabolickou kapacitu pro lék.

Vorikonazol má úzké terapeutické okno. Když je léčba zahájena standardními dávkami, interpersonální rozdíly v aktivitě CYP2C19 ztěžují udržení v optimálním terapeutickém rozmezí. Kromě toho se uvádí, že koncentrace vorikonazolu u pediatrických pacientů mohou mezi jednotlivci vykazovat až trojnásobné rozdíly a u mladších dětí je extrémně obtížné dosáhnout a udržet terapeutické koncentrace. Protože nízké sérové ​​koncentrace způsobují sníženou účinnost, supraterapeutické koncentrace mohou způsobit toxicitu vorikonazolu, která také vede k významné morbiditě, mortalitě a vysokým nákladům na léčbu.

Pro zajištění požadované účinnosti a bezpečnosti léčby vorikonazolem se doporučuje terapeutické monitorování léků (TDM), ale bohužel není součástí rutinní klinické péče v mnoha nemocnicích kvůli častým požadavkům na odběry krve a analýzy a vysokým nákladům na analýzu. Na druhé straně zahájení terapie standardními dávkami a její úprava s následnými TDM může způsobit zpoždění ve výběru optimální dávky vorikonazolu a poskytnutí účinné léčby.

Uvádí se, že pediatričtí pacienti, u kterých je zahájena léčba vorikonazolem s farmakogeneticky řízenou volbou dávky, dosahují cílové koncentrace vorikonazolu v séru 4krát rychleji než pacienti, kterým jsou podávány standardní dávky, a podstupují následné úpravy dávky podle výsledků TDM. Genotypizace CYP2C19 je tedy nezbytná pro dosažení optimální koncentrace vorikonazolu v kratších časech. Genotypově řízený výběr první dávky by usnadnil dosažení cílové koncentrace vorikonazolu v séru, minimalizoval časté potřeby TDM, zabránil selhání léčby a vedl k lepším klinickým výsledkům. Na druhou stranu lze výsledky farmakogenetické analýzy použít také pro úpravu dávky jiných léků, které jsou metabolizovány stejným enzymem.

Podařilo se nám najít pouze jeden sborník konference popisující účinek polymorfismů CYP2C19 na bezpečnost užívání vorikonazolu u 6 pacientů v turecké populaci. Současná literatura je omezená a pokyny neposkytují jasné doporučení ohledně výběru dávek podle farmakogenetiky. Pro vytvoření bezpečných farmakogeneticky řízených algoritmů výběru dávky je tedy zapotřebí více údajů v této oblasti.

Tato studie je navržena tak, aby prospektivně určila vliv polymorfismů CYP2C19 na frekvenci a závažnost nežádoucích účinků souvisejících s vorikonazolem během období sledování studie a na účinnost léčby/profylaxe vorikonazolem. Vzorky pro farmakogenetickou analýzu budou uchovány pro další studie v závislosti na uvážení účastníka a rodičů.

METODA Toto je multicentrická observační kohortová studie.

Studijní populace:

Pacienti ve věku ≥2 roky až <18 let hospitalizovaní na dětských hematologických klinikách ve výzkumných centrech (Univerzitní nemocnice Dokuz Eylul, Univerzitní nemocnice Ege, Školní a výzkumná nemocnice Tepecik University of Health Izmir) kvůli hematologické malignitě (akutní lymfoblastická leukémie, akutní myeloidní leukémie) a užívání vorikonazolu jako součást profylaxe nebo léčby invazivních plísňových infekcí.

Sběr dat a vzorků 1.1.1. Sběr dat: Na začátku budou demografické a klinické informace zaznamenávány přímo od všech pacientů a doplněny z jejich lékařských záznamů. Všichni pacienti budou sledováni výzkumným týmem denně po dobu prvních 7 dnů po zahájení léčby vorikonazolem a poté ve dnech 14, 30 a 60. Veškerá následná opatření budou zpočátku probíhat prostřednictvím posouzení lékařských záznamů s dodatečnými údaji zadávanými přímo od pacienta. Zdravotní záznamy zahrnují: systém elektronických nemocničních záznamů (PROBEL), papírové záznamy pacientů a další dokumenty o sledování pacientů.

Během běžné klinické péče jsou nežádoucí účinky denně sledovány pediatrem a/nebo pediatrem. Ve dnech jeden až sedm po zahájení léčby vorikonazolem budou výzkumníci zaznamenávat tato klinická hodnocení denně; tyto údaje zachytí i ve dnech 14. a 30.

U účastníků, kteří buď zahájili aktivní léčbu vorikonazolem před tím, než byli přijati, nebo byli přijati během udržovací fáze jejich vorikonazolového režimu, výzkumný tým posoudí jejich lékařské záznamy retrospektivně mezi bodem náboru a prvním dnem jejich aktivní léčby vorikonazolem, aby zjistil. ADR.

Ve dnech 30 a 60 bude přežití pacienta zaznamenáváno pouze kontrolou záznamů pacientů.

Odpověď na léčbu (účinnost) bude stanovena na základě konsenzuálních kritérií EORTC/MSG. Tyto údaje budou získány ve všech kontrolních bodech (od prvního do sedmého dne a od 14., 30. a 60. dne).

1.1.2.Odběr vzorků: 1.1.2.1.Vzorky pro analýzu PGx: Všichni dětští pacienti s hematologickou malignitou (akutní lymfoblastická leukémie, akutní myeloidní leukémie) hospitalizovaní ve výše uvedených studijních centrech a jejich rodiče budou informováni o studii. Ti, kteří souhlasí s účastí, darují 2 ml vzorku krve odebraného do zkumavky s EDTA (kyselina etylendiamintetraoctová) první den, zatímco jsou pacientovi odebírány vzorky krve pro každodenní rutinní klinické účely (bez nutnosti zavádění jakékoli další jehly). Vzorky pro analýzu PGx budou kódovány a bezpečně uloženy ve fakultní nemocnici Dokuz Eylul, oddělení lékařské farmakologie. Vzorky budou až do spotřebování skladovány při teplotě -80 stupňů Celsia. Analýza PGx bude na konci studie provedena na Oddělení lékařské genetiky Fakultní nemocnice Dokuz Eylul. Účastníci a lékaři nebudou během období studie informováni o genotypu účastníka. Klinická péče účastníka nebude účastí ve studii nijak ovlivněna.

1.1.2.2.Vzorky pro stanovení koncentrace vorikonazolu: Pacienti, kteří začnou užívat vorikonazol jako součást profylaxe nebo léčby invazivní plísňové infekce, budou druhý 2ml vzorek krve odebrán do zkumavky s červeným uzávěrem pátý den (9. dávka) léčby před ranní dávkou vorikonazolu, znovu při odběru krve v rámci běžné klinické péče (bez nutnosti zavádění jakékoli další jehly) ke stanovení minimální koncentrace vorikonazolu v ustáleném stavu. Tento krevní vzorek bude odstředěn a sérum uloženo na Ústavu lékařské farmakologie Lékařské fakulty Univerzity Dokuz Eylul. Po dokončení sledování daného pacienta bude tento vzorek séra přenesen do akreditované laboratoře v Istanbulu v Turecku s udržováním a zajištěním chladícího řetězce během přepravy vzorku, aby byla zaručena integrita vzorku.