Einfluss des CYP2C19-Genotyps auf die Sicherheit und Wirksamkeit von Voriconazol bei pädiatrischen Patienten mit hämatologischer Malignität

Invasive Pilzinfektionen sind die häufigste Todes- und Morbiditätsursache bei immungeschwächten Kindern. Es wird berichtet, dass Aspergillus-Arten sowohl in den USA als auch in Europa die häufigsten Schimmelpilze sind, die bei pädiatrischen Patienten invasive Infektionen verursachen.

Voriconazol wird als Erstlinientherapie bei invasiver Aspergillose empfohlen. Der Großteil des Arzneimittels wird über Cytochrom-Enzyme in der Leber verstoffwechselt. Das hepatische Cytochrom-Enzym, das hauptsächlich am Metabolismus von Voriconazol beteiligt ist, ist CYP2C19, das bekanntermaßen stark polymorph ist. Bisher wurden mehr als 30 Allelenvarianten in dem Gen definiert, das das Enzym CYP2C19 kodiert.

Polymorphismen im CYP2C19-Gen sind mit Veränderungen im Voriconazol-Metabolismus verbunden. Es wird angenommen, dass nur 35–50 % der Bevölkerung eine normale Stoffwechselaktivität für dieses Medikament aufweist. Die Träger defekter Allele (*2/*2, *2/*3, *3/*3) im CYP2C19-Gen haben eine langsamere Stoffwechselaktivität für Voriconazol, während die Träger des *17-Allels eine erhöhte Enzymaktivität und eine höhere Stoffwechselkapazität für haben das Medikament.

Voriconazol hat ein enges therapeutisches Fenster. Wenn die Therapie mit Standarddosen begonnen wird, ist es aufgrund zwischenmenschlicher Unterschiede in der CYP2C19-Aktivität schwierig, im optimalen Therapiebereich zu bleiben. Darüber hinaus wird berichtet, dass die Voriconazol-Konzentrationen bei pädiatrischen Patienten individuell bis zu dreifach schwanken können und es bei jüngeren Kindern äußerst schwierig ist, die therapeutische Konzentration zu erreichen und aufrechtzuerhalten. Da niedrige Serumkonzentrationen zu einer verminderten Wirksamkeit führen, können supratherapeutische Konzentrationen eine Voriconazol-Toxizität hervorrufen, die ebenfalls zu erheblicher Morbidität, Mortalität und hohen Behandlungskosten führt.

Um die gewünschte Wirksamkeit und Sicherheit der Voriconazol-Behandlung sicherzustellen, wird eine therapeutische Arzneimittelüberwachung (TDM) empfohlen. Leider gehört sie in vielen Krankenhäusern aufgrund der häufigen Blutentnahme und -analyse sowie der hohen Analysekosten nicht zur routinemäßigen klinischen Versorgung. Andererseits kann es zu Verzögerungen bei der Auswahl der optimalen Voriconazol-Dosis und der Bereitstellung einer wirksamen Behandlung kommen, wenn die Therapie mit Standarddosen begonnen und mit nachfolgenden TDMs angepasst wird.

Es wird berichtet, dass pädiatrische Patienten, die mit einer Voriconazol-Therapie mit pharmakogenetisch gesteuerter Dosisauswahl begonnen werden, die angestrebte Voriconazol-Serumkonzentration viermal schneller erreichen als Patienten, denen Standarddosen verabreicht werden, und anschließende Dosisanpassungen entsprechend den TDM-Ergebnissen durchlaufen. Daher ist die CYP2C19-Genotypisierung unerlässlich, um die optimale Voriconazol-Konzentration in kürzerer Zeit zu erreichen. Eine genotypgesteuerte Auswahl der ersten Dosis würde es einfacher machen, die angestrebte Voriconazol-Serumkonzentration zu erreichen, häufige TDM-Anforderungen zu minimieren, Behandlungsversagen vorzubeugen und zu besseren klinischen Ergebnissen zu führen. Andererseits können die Ergebnisse der pharmakogenetischen Analyse auch zur Anpassung der Dosis anderer Arzneimittel verwendet werden, die durch dasselbe Enzym metabolisiert werden.

Wir konnten nur einen Konferenzbericht finden, der über die Auswirkungen von CYP2C19-Polymorphismen auf die Sicherheit der Anwendung von Voriconazol bei 6 Patienten in der türkischen Bevölkerung berichtete. Die aktuelle Literatur ist begrenzt und die Leitlinien geben keine klare Empfehlung zur pharmakogenetisch gesteuerten Dosisauswahl. Um sichere pharmakogenetisch gesteuerte Dosisauswahlalgorithmen zu entwickeln, sind daher mehr Daten in diesem Bereich erforderlich.

Ziel dieser Studie ist es, prospektiv den Einfluss von CYP2C19-Polymorphismen auf die Häufigkeit und Schwere von Voriconazol-bedingten Nebenwirkungen während der Nachbeobachtungszeit der Studie und auf die Wirksamkeit der Voriconazol-Behandlung/Prophylaxe zu bestimmen. Proben für die pharmakogenetische Analyse werden je nach Ermessen des Teilnehmers und der Eltern für weitere Studien aufbewahrt.

METHODE Hierbei handelt es sich um eine multizentrische, beobachtende Kohortenstudie.

Studienpopulation:

Patienten im Alter zwischen ≥2 Jahren und <18 Jahren, die aufgrund einer hämatologischen Malignität (akute lymphoblastische Leukämie, akute) in pädiatrischen Hämatologiekliniken in Forschungszentren (Dokuz Eylul University Hospital, Ege University Hospital, Izmir University of Health Sciences Tepecik Training and Research Hospital) hospitalisiert werden myeloischer Leukämie) und die Behandlung mit Voriconazol als Teil einer invasiven Pilzinfektionsprophylaxe oder -behandlung.

Daten- und Probensammlung 1.1.1. Datensammlung: Zu Studienbeginn werden demografische und klinische Informationen von allen Patienten direkt erfasst und durch deren Krankenakten ergänzt. Alle Patienten werden vom Forschungsteam in den ersten 7 Tagen nach Beginn der Behandlung mit Voriconazol und dann an den Tagen 14, 30 und 60 täglich nachuntersucht. Die gesamte Nachsorge erfolgt zunächst über die Auswertung der Krankenakten, wobei zusätzliche Daten direkt vom Patienten eingegeben werden. Zu den Krankenakten gehören: das elektronische Krankenhausaktensystem (PROBEL), papierbasierte Patientenakten und andere Patientennachsorgedokumente.

Im Rahmen der routinemäßigen klinischen Versorgung werden UAW täglich von einem pädiatrischen Hämatologen und/oder Kinderarzt überwacht. An den Tagen eins bis sieben nach Beginn der Behandlung mit Voriconazol werden die Forscher diese klinischen Bewertungen täglich aufzeichnen; Sie werden diese Daten auch an den Tagen 14 und 30 erfassen.

Für Teilnehmer, die entweder vor ihrer Rekrutierung mit der aktiven Behandlung mit Voriconazol begonnen hatten oder während der Erhaltungsphase ihrer Voriconazol-Therapie rekrutiert wurden, wird das Forschungsteam ihre Krankenakten retrospektiv zwischen dem Zeitpunkt der Rekrutierung und dem ersten Tag ihrer aktiven Voriconazol-Behandlung auswerten, um dies festzustellen ADRs.

An den Tagen 30 und 60 wird das Patientenüberleben nur durch Überprüfung der Patientenakten erfasst.

Das Ansprechen auf die Behandlung (Wirksamkeit) wird anhand der EORTC/MSG-Konsenskriterien bestimmt. Diese Daten werden an allen Nachuntersuchungspunkten (vom ersten bis zum siebten Tag sowie den Tagen 14, 30 und 60) erhoben.

1.1.2.Probensammlung: 1.1.2.1.Proben für die PGx-Analyse: Alle pädiatrischen Patienten mit einer hämatologischen Malignität (akute lymphatische Leukämie, akute myeloische Leukämie), die in die oben genannten Studienzentren eingeliefert werden, und ihre Eltern werden über die Studie informiert. Diejenigen, die mit der Teilnahme einverstanden sind, spenden 2 ml Blutprobe, die am ersten Tag in einem EDTA-Röhrchen (Ethylendiamintetraessigsäure) entnommen wird, während dem Patienten Blutproben für tägliche klinische Routinezwecke entnommen werden (ohne dass eine weitere Nadel eingeführt werden muss). Proben für die PGx-Analyse werden kodiert und sicher im Dokuz Eylul University Hospital, Abteilung für Medizinische Pharmakologie, aufbewahrt. Die Proben werden bis zum Verbrauch bei -80 Grad Celsius gelagert. Die PGx-Analyse wird am Ende der Studie in der Abteilung für Medizinische Genetik des Universitätsklinikums Dokuz Eylul durchgeführt. Teilnehmer und Ärzte werden während des Studienzeitraums nicht über den Genotyp des Teilnehmers informiert. Die klinische Versorgung des Teilnehmers wird durch die Teilnahme an der Studie in keiner Weise beeinträchtigt.

1.1.2.2. Proben zur Bestimmung der Voriconazol-Konzentration: Die Patienten, die Voriconazol im Rahmen einer invasiven Pilzinfektionsprophylaxe oder -behandlung anwenden, werden am fünften Tag (9. Dosis) der Behandlung in ein Röhrchen mit rotem Verschluss entnommen vor der morgendlichen Voriconazol-Dosis, wiederum während der Blutentnahme im Rahmen der routinemäßigen klinischen Pflege (ohne dass eine weitere Nadeleinführung erforderlich ist), um die Tal-Voriconazol-Konzentration im Steady-State zu bestimmen. Diese Blutprobe wird zentrifugiert und das Serum in der Abteilung für Medizinische Pharmakologie der Medizinischen Fakultät der Dokuz Eylül-Universität gelagert. Wenn die Nachuntersuchung eines bestimmten Patienten abgeschlossen ist, wird diese Serumprobe an ein akkreditiertes Labor in Istanbul, Türkei, übertragen, wobei die Kühlkette während des Probentransports aufrechterhalten und sichergestellt wird, um die Probenintegrität zu gewährleisten.