CYP2C19-genotyypin vaikutus vorikonatsolin turvallisuuteen ja tehoon lapsipotilailla, joilla on hematologinen pahanlaatuisuus

Invasiiviset sieni-infektiot ovat johtava kuolleisuuden ja sairastuvuuden syy immuunipuutteisilla lapsilla. Aspergillus-lajien on raportoitu olevan yleisimpiä homeita, jotka aiheuttavat invasiivisia infektioita lapsipotilaiden keskuudessa sekä Yhdysvalloissa että Euroopassa.

Vorikonatsolia suositellaan ensisijaiseksi lääkkeeksi invasiiviseen aspergilloosiin. Suurin osa lääkkeestä metaboloituu maksassa sytokromientsyymien kautta. Maksan sytokromientsyymi, joka osallistuu pääasiassa vorikonatsolin metaboliaan, on CYP2C19, jonka tiedetään olevan erittäin polymorfinen. Tähän mennessä CYP2C19-entsyymiä koodaavassa geenissä on määritelty yli 30 muunnosalleelia.

CYP2C19-geenin polymorfismit liittyvät vorikonatsolin metabolian muutoksiin. Oletuksena on, että vain 35-50 %:lla väestöstä on normaali metabolinen aktiivisuus tälle lääkkeelle. CYP2C19-geenin viallisten alleelien (*2/*2, *2/*3, *3/*3) kantajilla on hitaampi vorikonatsolin metabolinen aktiivisuus, kun taas *17-alleelin kantajilla on lisääntynyt entsyymiaktiivisuus ja suurempi metabolinen kapasiteetti. huume.

Vorikonatsolilla on kapea terapeuttinen ikkuna. Kun hoito aloitetaan vakioannoksilla, CYP2C19-aktiivisuuden henkilöiden väliset erot vaikeuttavat pysymistä optimaalisella terapeuttisella alueella. Lisäksi on raportoitu, että vorikonatsolipitoisuudet lapsipotilailla voivat vaihdella jopa kolminkertaisesti yksilöiden välillä, ja sitä on erittäin vaikea saavuttaa ja säilyttää terapeuttisena pitoisuutena nuoremmilla lapsilla. Koska alhaiset seerumipitoisuudet heikentävät tehoa, supraterapeuttiset pitoisuudet voivat aiheuttaa vorikonatsolin toksisuutta, mikä johtaa myös merkittävään sairastumiseen, kuolleisuuteen ja korkeisiin hoitokustannuksiin.

Vorikonatsolihoidon toivotun tehokkuuden ja turvallisuuden varmistamiseksi suositellaan terapeuttista lääkeaineseurantaa (TDM), mutta valitettavasti se ei ole osa rutiininomaista kliinistä hoitoa monissa sairaaloissa toistuvien verinäytteenotto- ja analyysivaatimusten sekä korkeiden analyysikustannusten vuoksi. Toisaalta hoidon aloittaminen standardiannoksilla ja sen säätäminen seuraavilla TDM-lääkkeillä voi viivästyttää optimaalisen vorikonatsoliannoksen valintaa ja tehokkaan hoidon antamista.

On raportoitu, että lapsipotilaat, joille aloitetaan vorikonatsolihoito farmakogeneettisesti ohjatulla annoksen valinnalla, saavuttavat seerumin vorikonatsolitavoitteen 4 kertaa nopeammin kuin potilaat, joille annetaan vakioannoksia, ja heille tehdään myöhempiä annosta muutetaan TDM-tulosten mukaisesti. Siten CYP2C19-genotyypitys on välttämätöntä vorikonatsolin optimaalisen pitoisuuden saavuttamiseksi lyhyemmässä ajassa. Genotyyppiohjattu ensimmäisen annoksen valinta helpottaisi seerumin vorikonatsolitavoitteen saavuttamista, minimoi toistuvan TDM-tarpeen, estäisi hoidon epäonnistumisen ja johtaisi parempiin kliinisiin tuloksiin. Toisaalta farmakogeneettisten analyysien tuloksia voidaan käyttää myös muiden saman entsyymin metaboloimien lääkkeiden annoksen säätämiseen.

Pystyimme löytämään vain yhden konferenssin, joka raportoi CYP2C19-polymorfismien vaikutuksesta vorikonatsolin käytön turvallisuuteen kuudessa potilaassa Turkin väestöstä. Nykyinen kirjallisuus on rajallista, eikä ohjeissa ole selkeää suositusta farmakogeneettisesti ohjatuista annosvalinnoista. Näin ollen turvallisten farmakogeneettisesti ohjattujen annoksenvalintaalgoritmien rakentamiseksi tarvitaan lisää tietoa kyseisestä kentästä.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on määrittää prospektiivisesti CYP2C19-polymorfismien vaikutus vorikonatsoliin liittyvien haittavaikutusten esiintymistiheyteen ja vaikeusasteeseen tutkimuksen seurantajakson aikana sekä vorikonatsolihoidon/profylaksin tehokkuuteen. Näytteet farmakogeneettistä analyysiä varten säilytetään jatkotutkimuksia varten osallistujan ja vanhempien harkinnan mukaan.

MENETELMÄ Tämä on monikeskus, havainnollinen kohorttitutkimus.

Tutkimuspopulaatio:

Potilaat, joiden ikä on ≥2–<18 vuotta, sairaalahoidossa lasten hematologian klinikoilla tutkimuskeskuksissa (Dokuz Eylul University Hospital, Ege University Hospital, Izmir University of Health Sciences Tepecik Training and Research Hospital) hematologisen pahanlaatuisen kasvaimen (akuutti lymfoblastinen leukemia, akuutti) vuoksi myelooinen leukemia) ja saavat vorikonatsolia osana invasiivisen sieni-infektion ehkäisyä tai hoitoa.

Tietojen ja näytteiden kerääminen 1.1.1.Tiedonkeruu: Lähtötilanteessa demografiset ja kliiniset tiedot tallennetaan kaikilta potilailta suoraan ja täydennetään heidän potilastietojaan. Tutkimusryhmä seuraa kaikkia potilaita päivittäin ensimmäisten 7 päivän ajan vorikonatsolihoidon aloittamisen jälkeen ja sitten päivinä 14, 30 ja 60. Kaikki seuranta tehdään aluksi potilastietojen arvioinnin avulla, ja lisätiedot syötetään suoraan potilaalta. Sairaalatietoja ovat: sähköinen sairaalarekisterijärjestelmä (PROBEL), paperipohjaiset potilastiedot ja muut potilaiden seuranta-asiakirjat.

Rutiininomaisen kliinisen hoidon aikana lasten hematologian stipendiaatti ja/tai lastenlääkäri tarkkailee haittavaikutuksia päivittäin. Päivänä 1-7 vorikonatsolihoidon aloittamisen jälkeen tutkijat tallentavat nämä kliiniset arvioinnit päivittäin; he keräävät nämä tiedot myös päivinä 14 ja 30.

Niiden osallistujien osalta, jotka olivat joko aloittaneet aktiivisen vorikonatsolihoidon ennen rekrytointia tai jotka otettiin mukaan heidän vorikonatsolihoitonsa ylläpitovaiheen aikana, tutkimusryhmä arvioi heidän lääketieteellisiä tietojaan takautuvasti värväyspisteen ja aktiivisen vorikonatsolihoidon ensimmäisen päivän välillä havaitakseen. ADR:t.

Päivinä 30 ja 60 potilaan eloonjääminen kirjataan vain potilastietojen tarkastelun perusteella.

Hoidon vaste (tehokkuus) määritetään EORTC/MSG-konsensuskriteerien perusteella. Nämä tiedot saadaan kaikissa seurantapisteissä (päivästä 1–7 ja päiviin 14, 30 ja 60).

1.1.2 Näytteenotto: 1.1.2.1 Näytteet PGx-analyysiä varten: Tutkimuksesta tiedotetaan kaikille lapsipotilaille, joilla on hematologinen maligniteetti (akuutti lymfoblastinen leukemia, akuutti myelooinen leukemia), sairaalahoidossa mainitut tutkimuskeskukset ja heidän vanhempansa. Osallistuvansa luovuttavat 2 ml verinäytteen, joka on kerätty EDTA (etyleenidiamiinitetraetikkahappo) -putkeen ensimmäisenä päivänä, samalla kun potilaalta otetaan verinäytteitä päivittäisiä kliinisiä tarkoituksia varten (ilman muuta neulan työntämistä). Näytteet PGx-analyysiä varten koodataan ja säilytetään turvallisesti Dokuz Eylul University Hospitalissa, lääketieteellisen farmakologian osastolla. Näytteet säilytetään -80 celsiusasteessa loppuun asti. PGx-analyysi suoritetaan Dokuz Eylulin yliopistollisen sairaalan lääketieteellisen genetiikan osastolla tutkimuksen lopussa. Osallistujille ja lääkäreille ei tiedoteta osallistujan genotyypistä tutkimusjakson aikana. Tutkimukseen osallistuminen ei vaikuta millään tavalla osallistujan kliiniseen hoitoon.

1.1.2.2 Näytteet vorikonatsolipitoisuuden määrittämiseen: Potilaat, jotka alkavat käyttää vorikonatsolia osana invasiivisen sieni-infektion ehkäisyä tai hoitoa, otetaan toinen 2 ml:n verinäyte punakorkiseen putkeen viidentenä hoitopäivänä (9. annos) ennen aamun vorikonatsoliannosta, jälleen samalla kun verta kerätään osana rutiininomaista kliinistä hoitoa (ilman muuta neulan työntämistä) vorikonatsolin alimman pitoisuuden määrittämiseksi vakaassa tilassa. Tämä verinäyte sentrifugoidaan ja seerumi säilytetään Dokuz Eylul -yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan lääketieteellisen farmakologian osastolla. Kun tietyn potilaan seuranta on suoritettu, tämä seeruminäyte siirretään akkreditoituun laboratorioon Istanbulissa, Turkissa. Kylmäketju ylläpidetään ja varmistetaan näytteen kuljetuksen aikana näytteen eheyden takaamiseksi.