Inverkan av CYP2C19 genotyp på säkerhet och effekt av vorikonazol hos pediatriska patienter med hematologisk malignitet

Invasiva svampinfektioner är den främsta orsaken till dödlighet och sjuklighet hos barn med nedsatt immunförsvar. Aspergillus-arter rapporteras vara de vanligaste mögelsvamparna som orsakar invasiva infektioner bland pediatriska patienter både i USA och i Europa.

Vorikonazol rekommenderas som förstahandsbehandling för invasiv aspergillos. Huvuddelen av läkemedlet genomgår levermetabolism via cytokromenzymer. Det hepatiska cytokromenzymet som huvudsakligen är involverat i metabolismen av vorikonazol är CYP2C19, som är känt för att vara mycket polymorft. Hittills har mer än 30 varianter av alleler definierats i genen som kodar för CYP2C19-enzym.

Polymorfismer i CYP2C19-genen är associerade med förändringar i vorikonazolmetabolism. Det postuleras att endast 35-50% av populationerna har normal metabolisk aktivitet för detta läkemedel. Bärarna av defekta alleler (*2/*2, *2/*3, *3/*3) i CYP2C19-genen har långsammare metabolisk aktivitet för vorikonazol, medan bärarna av *17-allelen har ökad enzymaktivitet och högre metabolisk kapacitet för drogen.

Vorikonazol har ett smalt terapeutiskt fönster. När behandlingen inleds med standarddoser gör interpersonella skillnader i CYP2C19-aktivitet det svårt att hålla sig inom det optimala terapeutiska området. Dessutom har det rapporterats att vorikonazolkoncentrationer hos pediatriska patienter kan uppvisa upp till 3-faldig variation mellan individer och det är extremt svårt att nå och förbli terapeutisk koncentration hos yngre barn. Eftersom låga serumkoncentrationer orsakar minskad effekt, kan supraterapeutiska koncentrationer orsaka vorikonazoltoxicitet, vilket också leder till betydande sjuklighet, mortalitet och höga behandlingskostnader.

För att säkerställa önskad effekt och säkerhet av vorikonazolbehandling rekommenderas terapeutisk läkemedelsövervakning (TDM), men tyvärr är det inte en del av rutinmässig klinisk vård på många sjukhus, på grund av frekventa blodprovs- och analyskrav och de höga analyskostnaderna. Å andra sidan kan att starta behandlingen med standarddoser och justera den med efterföljande TDM orsaka försening i valet av optimal vorikonazoldos och ge effektiv behandling.

Det har rapporterats att pediatriska patienter som påbörjas med vorikonazolbehandling med farmakogenetiskt styrt dosval når den målinriktade serumkoncentrationen av vorikonazol 4 gånger snabbare än de patienter som får standarddoser och genomgår efterföljande dosjusteringar enligt TDM-resultat. Således är CYP2C19-genotypning väsentlig för att nå den optimala vorikonazolkoncentrationen på kortare tid. Genotypstyrt första dosval skulle göra det lättare att nå den avsedda koncentrationen av voriconazol i serum, minimera frekvent TDM-behov, förhindra behandlingsmisslyckande och leda till bättre kliniska resultat. Å andra sidan kan farmakogenetiska analysresultat också användas för att justera dosen av andra läkemedel som metaboliseras av samma enzym.

Vi kunde bara hitta en konferens som rapporterade effekten av CYP2C19-polymorfismer på säkerheten vid användning av vorikonazol hos 6 patienter i den turkiska befolkningen. Aktuell litteratur är begränsad och riktlinjerna ger ingen tydlig rekommendation om de farmakogenetiskt styrda dosvalen. För att bygga säkra farmakogenetiskt styrda dosvalsalgoritmer krävs alltså mer data inom det området.

Denna studie är utformad för att prospektivt fastställa inverkan av CYP2C19-polymorfismer på frekvens och svårighetsgrad av vorikonazolrelaterade biverkningar under studiens uppföljningsperiod och på effekten av vorikonazolbehandling/profylax. Prover för farmakogenetisk analys kommer att lagras för vidare studier beroende på deltagarens och föräldrarnas önskemål.

METOD Detta är en multicenter, observationskohortstudie.

Studera befolkning:

Patienter mellan ≥2 år och <18 år inlagda på pediatriska hematologiska kliniker i forskningscentra (Dokuz Eylul University Hospital, Ege University Hospital, Izmir University of Health Sciences Tepecik Training and Research Hospital) på grund av en hematologisk malignitet (akut lymfoblastisk leukemi, akut myeloid leukemi) och får vorikonazol som en del av invasiv svampinfektionsprofylax eller behandling.

Data och provinsamling 1.1.1.Datainsamling: Vid baslinjen kommer demografi och klinisk information att registreras från alla patienter direkt och kompletteras från deras journaler. Alla patienter kommer att följas upp av forskargruppen dagligen under de första 7 dagarna efter påbörjad voriconazol, och sedan på dagarna 14, 30 och 60. All uppföljning kommer initialt att ske via bedömning av journaler, med ytterligare datainmatning från patienten direkt. Journalerna inkluderar: det elektroniska sjukhusjournalsystemet (PROBEL), pappersbaserade patientjournaler och andra patientuppföljningsdokument.

Under rutinmässig klinisk vård övervakas biverkningar dagligen av en pediatrisk hematolog och/eller barnläkare. På dagarna ett till sju efter påbörjad voriconazol kommer utredarna att registrera dessa kliniska utvärderingar dagligen; de kommer också att fånga dessa data dag 14 och 30.

För deltagare som antingen hade påbörjat aktiv vorikonazolbehandling innan de rekryterades, eller som rekryterades under underhållsfasen av sin vorikonazolkur, kommer forskargruppen att utvärdera sina medicinska journaler retrospektivt mellan rekryteringstillfället och dag ett av deras aktiva vorikonazolbehandling för att upptäcka ADR.

På dag 30 och 60 kommer patientöverlevnad att registreras endast genom granskning av patientjournaler.

Behandlingssvar (effektivitet) kommer att bestämmas baserat på EORTC/MSG-konsensuskriterierna. Dessa data kommer att erhållas vid alla uppföljningspunkter (från dag ett till sju och dag 14, 30 och 60).

1.1.2. Provtagning: 1.1.2.1. Prov för PGx-analys: Alla pediatriska patienter med hematologisk malignitet (akut lymfoblastisk leukemi, akut myeloid leukemi) inlagda på sjukhus ovannämnda studiecenter och deras föräldrar kommer att informeras om studien. De som går med på att delta i kommer att donera 2 mL blodprov som samlats in i ett EDTA-rör (etylendiamintetraättiksyra) på dag ett medan blodprover tas från patienten för dagliga rutinmässiga kliniska ändamål (utan att någon annan kanyl måste sättas in). Prover för PGx-analys kommer att kodas och förvaras säkert på Dokuz Eylul University Hospital, avdelningen för medicinsk farmakologi. Proverna kommer att lagras -80 grader Celsius tills de är slut. PGx-analys kommer att utföras på avdelningen för medicinsk genetik vid Dokuz Eylul University Hospital i slutet av studien. Deltagare och läkare kommer inte att informeras om deltagarens genotyp under studieperioden. Deltagarens kliniska vård kommer inte att påverkas på något sätt av att delta i studien.

1.1.2.2. Prover för bestämning av vorikonazolkoncentration: De patienter som börjar använda vorikonazol som en del av invasiv svampinfektionsprofylax eller behandling kommer att samlas in i ett rött lock på den femte dagen (nionde dosen) av behandlingen. före morgondosen av vorikonazol, igen medan blod samlas in som en del av rutinmässig klinisk vård (utan att någon annan kanylinsättning krävs) för att bestämma dalkoncentrationen av vorikonazol vid steady state. Detta blodprov kommer att centrifugeras och serumet lagras på Institutionen för medicinsk farmakologi vid Dokuz Eylul University Fakulteten för medicin. När uppföljningen är klar för en given patient kommer detta serumprov att överföras till ett ackrediterat laboratorium i Istanbul, Turkiet, med underhåll och försäkran om kylkedjan under provtransporten för att garantera provets integritet.