Påvirkning av CYP2C19-genotype på sikkerhet og effekt av vorikonazol hos pediatriske pasienter med hematologisk malignitet

Invasive soppinfeksjoner er den viktigste årsaken til dødelighet og sykelighet hos barn med nedsatt immunforsvar. Aspergillus-arter er rapportert å være de vanligste muggsoppene som forårsaker invasive infeksjoner blant pediatriske pasienter både i USA og i Europa.

Vorikonazol anbefales som førstelinjebehandling for invasiv aspergillose. Størstedelen av legemidlet gjennomgår levermetabolisme via cytokromenzymer. Det hepatiske cytokromenzymet som hovedsakelig involverer metabolismen av vorikonazol er CYP2C19, som er kjent for å være svært polymorft. Så langt er mer enn 30 variantalleler definert i genet som koder for CYP2C19-enzymet.

Polymorfismer i CYP2C19-genet er assosiert med endringer i vorikonazolmetabolismen. Det er postulert at bare 35-50 % av populasjonene har normal metabolsk aktivitet for dette stoffet. Bærerne av defekte alleler (*2/*2, *2/*3, *3/*3) i CYP2C19-genet har langsommere metabolsk aktivitet for vorikonazol, mens bærerne av *17-allelen har økt enzymaktivitet og høyere metabolsk kapasitet for dopet.

Vorikonazol har et smalt terapeutisk vindu. Når terapien startes med standarddoser, gjør mellommenneskelige forskjeller i CYP2C19-aktivitet det vanskelig å holde seg innenfor det optimale terapeutiske området. Videre er det rapportert at vorikonazolkonsentrasjoner hos pediatriske pasienter kan vise opptil 3 ganger variasjon blant individer, og det er ekstremt vanskelig å nå og forbli terapeutisk konsentrasjon hos yngre barn. Ettersom lave serumkonsentrasjoner forårsaker redusert effekt, kan supraterapeutiske konsentrasjoner forårsake vorikonazoltoksisitet som også fører til betydelig sykelighet, dødelighet og høye behandlingskostnader.

For å sikre ønsket effekt og sikkerhet av vorikonazolbehandling anbefales terapeutisk medikamentovervåking (TDM), men dessverre er det ikke en del av rutinemessig klinisk behandling på mange sykehus, på grunn av hyppige krav til blodprøvetaking og analyse og de høye analysekostnadene. På den annen side kan det å starte behandlingen med standarddoser og justere den med påfølgende TDMer føre til forsinkelser i valg av optimal vorikonazoldose og effektiv behandling.

Det er rapportert at pediatriske pasienter som er påbegynt med vorikonazolbehandling med farmakogenetisk-veiledet dosevalg når målrettet serumvorikonazolkonsentrasjon 4 ganger raskere enn pasientene som får standarddoser og gjennomgår påfølgende dosejusteringer i henhold til TDM-resultater. Derfor er CYP2C19-genotyping avgjørende for å nå den optimale vorikonazolkonsentrasjonen på kortere tid. Genotypeveiledet første dosevalg vil gjøre det lettere å nå den målrettede serumvorikonazolkonsentrasjonen, minimere hyppige TDM-behov, forhindre behandlingssvikt og føre til bedre kliniske resultater. På den annen side kan farmakogenetiske analyseresultater også brukes til å justere dosen av andre legemidler som metaboliseres av det samme enzymet.

Vi kunne bare finne én konferanse som rapporterte effekten av CYP2C19-polymorfismer på sikkerheten ved bruk av vorikonazol hos 6 pasienter i den tyrkiske befolkningen. Aktuell litteratur er begrenset, og retningslinjene gir ingen klar anbefaling om de farmakogenetisk-veiledede dosevalgene. For å bygge sikre farmakogenetisk-styrte dosevalgalgoritmer, kreves det derfor mer data på dette feltet.

Denne studien er designet for å prospektivt bestemme påvirkningen av CYP2C19-polymorfismer på frekvens og alvorlighetsgrad av vorikonazolrelaterte bivirkningsreaksjoner i løpet av studieoppfølgingsperioden og på effekten av vorikonazolbehandling/profylakse. Prøver for farmakogenetisk analyse vil bli lagret for videre studier avhengig av deltakerens og foreldrenes skjønn.

METODE Dette er en multisenter, observasjonskohortstudie.

Studiepopulasjon:

Pasienter i alderen ≥2 år og <18 år innlagt på pediatriske hematologiske klinikker i forskningssentre (Dokuz Eylul University Hospital, Ege University Hospital, Izmir University of Health Sciences Tepecik Training and Research Hospital) på grunn av en hematologisk malignitet (akutt lymfoblastisk leukemi, akutt myeloid leukemi) og mottar vorikonazol som en del av invasiv soppinfeksjonsprofylakse eller behandling.

Data og prøveinnsamling 1.1.1.Datainnsamling: Ved baseline vil demografisk og klinisk informasjon bli registrert fra alle pasienter direkte og supplert fra deres medisinske journaler. Alle pasienter vil bli fulgt opp av forskerteamet daglig de første 7 dagene etter oppstart av vorikonazol, og deretter på dag 14, 30 og 60. All oppfølging vil i første omgang skje via vurdering av journal, med tilleggsdata fra pasienten direkte. Journalene inkluderer: elektronisk sykehusjournalsystem (PROBEL), papirbaserte pasientjournaler og andre pasientoppfølgingsdokumenter.

Under rutinemessig klinisk behandling overvåkes bivirkningene daglig av en pediatrisk hematologistipendiat og/eller barnelege. På dag én til sju etter initiering av vorikonazol, vil etterforskerne registrere disse kliniske evalueringene daglig; de vil også fange disse dataene på dag 14 og 30.

For deltakere som enten hadde startet aktiv vorikonazolbehandling før de ble rekruttert, eller ble rekruttert under vedlikeholdsfasen av vorikonazolkuren, vil forskerteamet vurdere medisinske journaler retrospektivt mellom rekrutteringspunktet og dag én av deres aktive vorikonazolbehandling for å oppdage ADRs.

På dag 30 og 60 vil pasientoverlevelse kun registreres ved gjennomgang av pasientjournaler.

Behandlingsrespons (effektivitet) vil bli bestemt basert på EORTC/MSG-konsensuskriteriene. Disse dataene vil bli innhentet ved alle oppfølgingspunkter (fra dag én til sju, og dag 14, 30 og 60).

1.1.2. Prøvesamling: 1.1.2.1. Prøver for PGx-analyse: Alle pediatriske pasienter med en hematologisk malignitet (akutt lymfoblastisk leukemi, akutt myeloid leukemi) innlagt på sykehus før nevnte studiesentre og deres foreldre vil bli informert om studien. De som godtar å delta i vil donere 2 mL blodprøve samlet inn i et EDTA-rør (Ethylenediaminetetraacetic Acid) på dag én mens blodprøver tas fra pasienten for daglige rutinemessige kliniske formål (uten å kreve noen annen kanyleinnsetting). Prøver for PGx-analyse vil bli kodet og lagret sikkert i Dokuz Eylul universitetssykehus, avdeling for medisinsk farmakologi. Prøvene vil bli lagret -80 celcius til de er brukt opp. PGx-analyse vil bli utført ved avdeling for medisinsk genetikk ved Dokuz Eylul universitetssykehus ved slutten av studien. Deltakere og leger vil ikke bli informert om deltakerens genotype i løpet av studieperioden. Deltakerens kliniske behandling vil ikke bli påvirket på noen måte ved å delta i studien.

1.1.2.2. Prøver for bestemmelse av vorikonazolkonsentrasjon: Pasientene som begynner å bruke vorikonazol som en del av invasiv soppinfeksjonsprofylakse eller behandling, vil. Den andre 2 mL blodprøven vil bli samlet inn i et rødt rør på den femte dagen (9. dose) av behandlingen før morgendosen med vorikonazol, igjen mens blod samles inn som en del av rutinemessig klinisk behandling (uten at det kreves noen annen kanyleinnføring) for å bestemme den laveste konsentrasjonen av vorikonazol ved steady state. Denne blodprøven vil bli sentrifugert og serumet lagres i Institutt for medisinsk farmakologi ved Dokuz Eylul University Fakultet for medisinsk. Når oppfølgingen er fullført for en gitt pasient, vil denne serumprøven bli overført til et akkreditert laboratorium i Istanbul, Tyrkia, med vedlikehold og forsikring av kjølekjeden under prøvetransport for å garantere prøveintegritet.