Influence du génotype CYP2C19 sur l'innocuité et l'efficacité du voriconazole chez les patients pédiatriques atteints d'hémopathie maligne

Les infections fongiques invasives sont la principale cause de mortalité et de morbidité chez les enfants immunodéprimés. Les espèces d'Aspergillus seraient les moisissures les plus courantes qui causent des infections invasives chez les patients pédiatriques aux États-Unis et en Europe.

Le voriconazole est recommandé comme traitement de première intention pour l'aspergillose invasive. La majeure partie du médicament subit un métabolisme hépatique via des enzymes cytochromes. L'enzyme du cytochrome hépatique qui intervient principalement dans le métabolisme du voriconazole est le CYP2C19, connu pour être hautement polymorphe. Jusqu'à présent, plus de 30 allèles variants ont été définis dans le gène qui code l'enzyme CYP2C19.

Les polymorphismes du gène CYP2C19 sont associés à des altérations du métabolisme du voriconazole. Il est postulé que seulement 35 à 50 % des populations ont une activité métabolique normale pour ce médicament. Les porteurs d'allèles défectueux (*2/*2, *2/*3, *3/*3) du gène CYP2C19 ont une activité métabolique plus lente pour le voriconazole, tandis que les porteurs de l'allèle *17 ont une activité enzymatique accrue et une capacité métabolique plus élevée pour le voriconazole. la drogue.

Le voriconazole a une fenêtre thérapeutique étroite. Lorsque la thérapie est initiée avec des doses standard, les différences interpersonnelles dans l'activité du CYP2C19 rendent difficile le maintien dans la plage thérapeutique optimale. En outre, il est rapporté que les concentrations de voriconazole chez les patients pédiatriques peuvent présenter une variation jusqu'à 3 fois entre les individus et qu'il est extrêmement difficile d'atteindre et de maintenir une concentration thérapeutique chez les jeunes enfants. Étant donné que de faibles concentrations sériques entraînent une diminution de l'efficacité, des concentrations suprathérapeutiques peuvent entraîner une toxicité du voriconazole qui entraîne également une morbidité, une mortalité et des coûts de traitement élevés.

Pour garantir l'efficacité et l'innocuité souhaitées du traitement au voriconazole, un suivi thérapeutique des médicaments (TDM) est recommandé, mais malheureusement, il ne fait pas partie des soins cliniques de routine dans de nombreux hôpitaux, en raison des exigences fréquentes en matière de prélèvements et d'analyses de sang et des coûts d'analyse élevés. D'autre part, commencer le traitement avec des doses standard et l'ajuster avec les TDM ultérieurs peut entraîner un retard dans la sélection de la dose optimale de voriconazole et dans la fourniture d'un traitement efficace.

Il a été rapporté que les patients pédiatriques qui reçoivent un traitement au voriconazole avec une sélection de dose guidée par la pharmacogénétique atteignent la concentration sérique cible de voriconazole 4 fois plus rapidement que les patients qui reçoivent des doses standard et subissent des ajustements de dose ultérieurs en fonction des résultats du TDM. Ainsi, le génotypage du CYP2C19 est essentiel pour atteindre la concentration optimale de voriconazole en des temps plus courts. La sélection de la première dose guidée par le génotype faciliterait l'atteinte de la concentration sérique cible de voriconazole, minimiserait les besoins fréquents en TDM, préviendrait l'échec du traitement et conduirait à de meilleurs résultats cliniques. D'autre part, les résultats de l'analyse pharmacogénétique peuvent également être utilisés pour ajuster la dose d'autres médicaments métabolisés par la même enzyme.

Nous n'avons pu localiser qu'un seul acte de conférence rapportant l'effet des polymorphismes du CYP2C19 sur la sécurité de l'utilisation du voriconazole chez 6 patients de la population turque. La littérature actuelle est limitée et les lignes directrices ne font pas de recommandation claire sur les sélections de dose guidées par la pharmacogénétique. Ainsi, pour construire des algorithmes sûrs de sélection de dose guidés par la pharmacogénétique, davantage de données dans ce domaine sont nécessaires.

Cette étude est conçue pour déterminer de manière prospective l'influence des polymorphismes du CYP2C19 sur la fréquence et la gravité des effets indésirables liés au voriconazole pendant la période de suivi de l'étude et sur l'efficacité du traitement/de la prophylaxie au voriconazole. Les échantillons pour l'analyse pharmacogénétique seront conservés pour d'autres études en fonction de la discrétion du participant et des parents.

MÉTHODE Il s'agit d'une étude de cohorte observationnelle multicentrique.

Population étudiée :

Patients âgés de ≥ 2 ans à < 18 ans hospitalisés dans des cliniques d'hématologie pédiatrique dans des centres de recherche (hôpital universitaire Dokuz Eylul, hôpital universitaire Ege, hôpital de formation et de recherche de l'Université des sciences de la santé d'Izmir) en raison d'une hémopathie maligne (leucémie aiguë lymphoblastique, leucémie myéloïde) et recevant du voriconazole dans le cadre d'une prophylaxie ou d'un traitement contre les infections fongiques invasives.

Collecte de données et d'échantillons 1.1.1.Collecte de données : Au départ, les informations démographiques et cliniques seront enregistrées directement sur tous les patients et complétées à partir de leurs dossiers médicaux. Tous les patients seront suivis quotidiennement par l'équipe de recherche pendant les 7 premiers jours suivant l'initiation du voriconazole, puis les jours 14, 30 et 60. Tout le suivi se fera initialement par l'évaluation des dossiers médicaux, avec une entrée de données supplémentaires directement du patient. Le dossier médical comprend : le dossier médical informatisé (PROBEL), les dossiers patients sur support papier et autres documents de suivi des patients.

Au cours des soins cliniques de routine, les effets indésirables sont surveillés quotidiennement par un collègue en hématologie pédiatrique et/ou un pédiatre. Les jours un à sept suivant l'initiation du voriconazole, les investigateurs enregistreront quotidiennement ces évaluations cliniques ; ils saisiront également ces données les jours 14 et 30.

Pour les participants qui avaient commencé un traitement actif au voriconazole avant d'être recrutés ou qui ont été recrutés pendant la phase d'entretien de leur régime de voriconazole, l'équipe de recherche évaluera leurs dossiers médicaux rétrospectivement entre le moment du recrutement et le premier jour de leur traitement actif au voriconazole pour détecter ADR.

Aux jours 30 et 60, la survie des patients sera enregistrée uniquement par examen des dossiers des patients.

La réponse au traitement (efficacité) sera déterminée sur la base des critères de consensus EORTC/MSG. Ces données seront obtenues à tous les points de suivi (du jour un au septième et jours 14, 30 et 60).

1.1.2.Prélèvement d'échantillons : 1.1.2.1.Échantillons pour analyse PGx : tous les patients pédiatriques atteints d'une hémopathie maligne (leucémie aiguë lymphoblastique, leucémie aiguë myéloïde) hospitalisés dans les centres d'étude susmentionnés et leurs parents seront informés de l'étude. Ceux qui acceptent de participer feront un don de 2 ml d'échantillon de sang prélevé dans un tube EDTA (acide éthylènediaminetétraacétique) le premier jour, tandis que des échantillons de sang sont prélevés sur le patient à des fins cliniques de routine quotidienne (sans nécessiter d'autre insertion d'aiguille). Les échantillons pour l'analyse PGx seront codés et stockés en toute sécurité à l'hôpital universitaire Dokuz Eylul, département de pharmacologie médicale. Les échantillons seront stockés à -80 degrés Celsius jusqu'à leur épuisement. L'analyse PGx sera effectuée dans le département de génétique médicale de l'hôpital universitaire Dokuz Eylul à la fin de l'étude. Les participants et les médecins ne seront pas informés du génotype du participant pendant la période d'étude. Les soins cliniques du participant ne seront en aucun cas affectés par sa participation à l'étude.

1.1.2.2.Échantillons pour la détermination de la concentration de voriconazole : Les patients qui commencent à utiliser le voriconazole dans le cadre de la prophylaxie ou du traitement des infections fongiques invasives Le deuxième échantillon de sang de 2 mL sera prélevé dans un tube à bouchon rouge le cinquième jour (9e dose) du traitement avant la dose de voriconazole du matin, à nouveau pendant que le sang est prélevé dans le cadre des soins cliniques de routine (sans nécessiter d'autre insertion d'aiguille) pour déterminer la concentration minimale de voriconazole à l'état d'équilibre. Cet échantillon de sang sera centrifugé et le sérum conservé au Département de pharmacologie médicale de la Faculté de médecine de l'Université Dokuz Eylul. Lorsque le suivi est terminé pour un patient donné, cet échantillon de sérum sera transféré à un laboratoire accrédité à Istanbul, en Turquie, avec maintien et assurance de la chaîne du froid pendant le transport de l'échantillon pour garantir l'intégrité de l'échantillon.