Influenza del genotipo CYP2C19 sulla sicurezza e l'efficacia del voriconazolo nei pazienti pediatrici con neoplasie ematologiche

Le infezioni fungine invasive sono la principale causa di mortalità e morbilità nei bambini immunocompromessi. Le specie Aspergillus sono segnalate come le muffe più comuni che causano infezioni invasive tra i pazienti pediatrici sia negli Stati Uniti che in Europa.

Il voriconazolo è raccomandato come terapia di prima linea per l'aspergillosi invasiva. La maggior parte del farmaco subisce il metabolismo epatico tramite enzimi del citocromo. L'enzima del citocromo epatico che coinvolge principalmente il metabolismo di voriconazolo è il CYP2C19, noto per essere altamente polimorfico. Finora sono stati definiti più di 30 alleli varianti nel gene che codifica l'enzima CYP2C19.

I polimorfismi nel gene CYP2C19 sono associati ad alterazioni del metabolismo del voriconazolo. Si ipotizza che solo il 35-50% delle popolazioni abbia una normale attività metabolica per questo farmaco. I portatori di alleli difettosi (*2/*2, *2/*3, *3/*3) nel gene CYP2C19 hanno un'attività metabolica più lenta per voriconazolo, mentre i portatori dell'allele *17 hanno una maggiore attività enzimatica e una maggiore capacità metabolica per la droga.

Voriconazolo ha una finestra terapeutica ristretta. Quando la terapia viene iniziata con dosi standard, le differenze interpersonali nell'attività del CYP2C19 rendono difficile rimanere nel range terapeutico ottimale. Inoltre, è stato riportato che le concentrazioni di voriconazolo nei pazienti pediatrici possono presentare variazioni fino a 3 volte tra gli individui ed è estremamente difficile raggiungere e mantenere la concentrazione terapeutica nei bambini più piccoli. Poiché basse concentrazioni sieriche causano una diminuzione dell'efficacia, concentrazioni sovraterapeutiche possono causare tossicità da voriconazolo che porta anche a significativa morbilità, mortalità e costi di trattamento elevati.

Per garantire l'efficacia e la sicurezza desiderate del trattamento con voriconazolo, si raccomanda il monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM), ma sfortunatamente non fa parte dell'assistenza clinica di routine in molti ospedali, a causa dei frequenti prelievi ematici e delle analisi richieste e degli elevati costi di analisi. D'altro canto, iniziare la terapia con dosi standard e aggiustarla con i successivi TDM può causare un ritardo nella selezione della dose ottimale di voriconazolo e nella somministrazione di un trattamento efficace.

È stato riferito che i pazienti pediatrici a cui viene iniziata la terapia con voriconazolo con selezione della dose guidata dalla farmacogenetica raggiungono la concentrazione sierica target di voriconazolo 4 volte più velocemente rispetto ai pazienti a cui vengono somministrate dosi standard e sono sottoposti a successivi aggiustamenti della dose in base ai risultati del TDM. Pertanto, la genotipizzazione del CYP2C19 è essenziale per raggiungere la concentrazione ottimale di voriconazolo in tempi più brevi. La selezione della prima dose guidata dal genotipo renderebbe più facile raggiungere la concentrazione sierica mirata di voriconazolo, ridurre al minimo il fabbisogno frequente di TDM, prevenire il fallimento del trattamento e portare a migliori risultati clinici. D'altra parte, i risultati dell'analisi farmacogenetica possono essere utilizzati anche per aggiustare la dose di altri farmaci metabolizzati dallo stesso enzima.

È stato possibile individuare solo un procedimento di conferenza che riportava l'effetto dei polimorfismi del CYP2C19 sulla sicurezza dell'uso di voriconazolo in 6 pazienti nella popolazione turca. La letteratura attuale è limitata e le linee guida non forniscono una chiara raccomandazione sulla selezione della dose guidata dalla farmacogenetica. Pertanto, per costruire algoritmi sicuri di selezione della dose guidati dalla farmacogenetica, sono necessari più dati in quel campo.

Questo studio è progettato per determinare in modo prospettico l'influenza dei polimorfismi del CYP2C19 sulla frequenza e sulla gravità delle reazioni avverse correlate a voriconazolo durante il periodo di follow-up dello studio e sull'efficacia del trattamento/profilassi con voriconazolo. I campioni per l'analisi farmacogenetica verranno conservati per ulteriori studi a discrezione del partecipante e dei genitori.

METODO Questo è uno studio di coorte osservazionale multicentrico.

Popolazione studiata:

Pazienti di età compresa tra ≥2 anni e <18 anni ricoverati in cliniche di ematologia pediatrica nei centri di ricerca (Dokuz Eylul University Hospital, Ege University Hospital, Izmir University of Health Sciences Tepecik Training and Research Hospital) a causa di una neoplasia ematologica (leucemia linfoblastica acuta, leucemia mieloide) e ricevere voriconazolo come parte della profilassi o del trattamento delle infezioni fungine invasive.

Raccolta dati e campioni 1.1.1. Raccolta dati: al basale, le informazioni demografiche e cliniche saranno registrate direttamente da tutti i pazienti e integrate dalle loro cartelle cliniche. Tutti i pazienti saranno seguiti quotidianamente dal team di ricerca per i primi 7 giorni dopo l'inizio del trattamento con voriconazolo, e poi nei giorni 14, 30 e 60. Tutto il follow-up avverrà inizialmente tramite la valutazione delle cartelle cliniche, con l'inserimento di dati aggiuntivi direttamente dal paziente. Le cartelle cliniche includono: il sistema di cartelle cliniche elettroniche (PROBEL), cartelle cliniche cartacee e altri documenti di follow-up dei pazienti.

Durante le cure cliniche di routine, le ADR sono monitorate giornalmente da un collega di ematologia pediatrica e/o da un pediatra. Nei giorni da uno a sette dopo l'inizio del trattamento con voriconazolo, gli investigatori registreranno quotidianamente queste valutazioni cliniche; acquisiranno anche questi dati nei giorni 14 e 30.

Per i partecipanti che avevano iniziato il trattamento attivo con voriconazolo prima di essere reclutati o che erano stati reclutati durante la fase di mantenimento del loro regime con voriconazolo, il team di ricerca valuterà retrospettivamente le loro cartelle cliniche tra il momento del reclutamento e il primo giorno del loro trattamento attivo con voriconazolo per rilevare ADR.

Nei giorni 30 e 60, la sopravvivenza del paziente verrà registrata solo mediante revisione delle cartelle cliniche del paziente.

La risposta al trattamento (efficacia) sarà determinata sulla base dei criteri di consenso EORTC/MSG. Questi dati saranno ottenuti in tutti i punti di follow-up (dal giorno uno al settimo e dai giorni 14, 30 e 60).

1.1.2.Raccolta dei campioni: 1.1.2.1.Campioni per l'analisi PGx: Tutti i pazienti pediatrici con neoplasia ematologica (leucemia linfoblastica acuta, leucemia mieloide acuta) ricoverati presso i suddetti centri di studio ei loro genitori saranno informati dello studio. Coloro che accettano di partecipare doneranno 2 ml di campione di sangue raccolto in una provetta con EDTA (acido etilendiamminotetraacetico) il primo giorno mentre i campioni di sangue vengono prelevati dal paziente per scopi clinici di routine quotidiana (senza richiedere alcun altro inserimento dell'ago). I campioni per l'analisi PGx saranno codificati e conservati in modo sicuro presso l'ospedale universitario Dokuz Eylul, Dipartimento di farmacologia medica. I campioni verranno conservati a -80 gradi Celsius fino all'esaurimento. L'analisi PGx verrà eseguita presso il Dipartimento di genetica medica presso l'ospedale universitario Dokuz Eylul alla fine dello studio. I partecipanti e i medici non saranno informati del genotipo del partecipante durante il periodo di studio. L'assistenza clinica del partecipante non sarà in alcun modo influenzata dalla partecipazione allo studio.

1.1.2.2.Campioni per la determinazione della concentrazione di voriconazolo: i pazienti che iniziano a utilizzare voriconazolo come parte della profilassi o del trattamento delle infezioni fungine invasive saranno Il secondo campione di sangue da 2 mL verrà raccolto in una provetta con tappo rosso il quinto giorno (9a dose) di trattamento prima della dose mattutina di voriconazolo, sempre mentre il sangue viene prelevato come parte delle cure cliniche di routine (senza richiedere l'inserimento di altri aghi) per determinare la concentrazione minima di voriconazolo allo stato stazionario. Questo campione di sangue sarà centrifugato e il siero conservato nel Dipartimento di Farmacologia Medica della Facoltà di Medicina dell'Università Dokuz Eylul. Una volta completato il follow-up per un determinato paziente, questo campione di siero verrà trasferito a un laboratorio accreditato a Istanbul, in Turchia, con il mantenimento e la garanzia della catena del freddo durante il trasporto del campione per garantire l'integrità del campione.