소아 혈액암 환자에서 CYP2C19 유전자형이 보리코나졸의 안전성 및 유효성에 미치는 영향

침습성 진균 감염은 면역이 손상된 어린이의 사망 및 이환율의 주요 원인입니다. Aspergillus 종은 미국과 유럽 모두에서 소아 환자에게 침습성 감염을 일으키는 가장 흔한 곰팡이로 보고되었습니다.

Voriconazole은 침습성 아스페르길루스증의 1차 치료제로 권장됩니다. 약물의 대부분은 시토크롬 효소를 통해 간에서 대사됩니다. 보리코나졸의 대사에 주로 관여하는 간 시토크롬 효소는 CYP2C19로 고도의 다형성을 나타내는 것으로 알려져 있습니다. 지금까지 CYP2C19 효소를 암호화하는 유전자에서 30개 이상의 변이 대립유전자가 정의되었습니다.

CYP2C19 유전자의 다형성은 보리코나졸 대사의 변화와 관련이 있습니다. 인구의 35-50%만이 이 약물에 대해 정상적인 대사 활동을 하는 것으로 추정됩니다. CYP2C19 유전자의 결손 대립유전자(*2/*2, *2/*3, *3/*3) 보인자는 보리코나졸에 대한 대사 활동이 느린 반면, *17 대립유전자 보인자는 효소 활동이 증가하고 대사 능력이 더 높았습니다. 약.

보리코나졸은 치료 범위가 좁습니다. 치료가 표준 용량으로 시작되면 CYP2C19 활동의 개인 간 차이로 인해 최적의 치료 범위를 유지하기가 어렵습니다. 또한, 소아 환자의 보리코나졸 농도는 개인에 따라 최대 3배까지 차이가 ​​날 수 있으며 어린 소아의 경우 치료 농도에 도달하고 유지하는 것이 극히 어렵다고 보고되었습니다. 혈청 농도가 낮으면 효능이 감소하므로 치료 수준을 초과하는 농도는 보리코나졸 독성을 유발할 수 있으며 이는 상당한 이환율, 사망률 및 높은 치료 비용을 초래합니다.

보리코나졸 치료의 원하는 효능과 안전성을 보장하기 위해 치료 약물 모니터링(TDM)이 권장되지만 불행히도 빈번한 혈액 샘플링 및 분석 요구 사항과 높은 분석 비용으로 인해 많은 병원에서 일상적인 임상 치료의 일부가 아닙니다. 한편, 표준 용량으로 치료를 시작하고 후속 TDM으로 이를 조정하면 최적의 보리코나졸 용량 선택 및 효과적인 치료 제공이 지연될 수 있습니다.

보리코나졸 요법을 시작한 소아 환자는 약물유전학적 가이드 용량 선택에 따라 표준 용량을 투여받은 환자보다 4배 더 빠르게 목표 혈청 보리코나졸 농도에 도달하고 TDM 결과에 따라 후속 용량 조정을 거친다고 보고되었습니다. 따라서 CYP2C19 유전형 분석은 짧은 시간 내에 최적의 보리코나졸 농도에 도달하는 데 필수적입니다. 유전자형에 따른 첫 번째 용량 선택은 표적 혈청 보리코나졸 농도에 도달하는 것을 더 쉽게 만들고, 빈번한 TDM 요구 사항을 최소화하고, 치료 실패를 방지하고 더 나은 임상 결과로 이어질 것입니다. 한편, 약물유전학적 분석 결과는 동일한 효소에 의해 대사되는 다른 약물의 용량 조절에도 활용될 수 있다.

우리는 터키 인구의 6명의 환자에서 보리코나졸 사용의 안전성에 대한 CYP2C19 다형성의 영향을 보고하는 회의 절차를 단 한 건 찾았습니다. 현재 문헌은 제한적이며 가이드라인은 약물유전학적 유도 용량 선택에 대한 명확한 권장 사항을 제시하지 않습니다. 따라서 안전한 약물유전학적 유도 용량 선택 알고리즘을 구축하기 위해서는 해당 분야에 대한 더 많은 데이터가 필요하다.

이 연구는 연구 추적 기간 동안 보리코나졸 관련 부작용 반응의 빈도와 중증도 및 보리코나졸 치료/예방의 효능에 대한 CYP2C19 다형성의 영향을 전향적으로 결정하기 위해 고안되었습니다. 약물유전학적 분석을 위한 샘플은 참가자 및 부모의 분별력에 따라 추가 연구를 위해 저장됩니다.

방법 이것은 다중 센터 관찰 코호트 연구입니다.

연구 인구:

혈액 악성종양(급성 림프 구성 백혈병, 급성 림프 구성 백혈병, 급성 림프 구성 백혈병, 골수성 백혈병) 및 침습성 진균 감염 예방 또는 치료의 일환으로 보리코나졸을 투여받습니다.

데이터 및 샘플 수집 1.1.1.데이터 수집: 기준선에서 인구 통계 및 임상 정보는 모든 환자로부터 직접 기록되고 의료 기록에서 보완됩니다. 연구팀은 모든 환자를 보리코나졸 투여 후 처음 7일 동안 매일, 그 다음에는 14일, 30일, 60일에 추적 관찰할 것입니다. 모든 후속 조치는 처음에는 의료 기록 평가를 통해 이루어지며 추가 데이터는 환자가 직접 입력합니다. 의료 기록에는 전자 병원 기록 시스템(PROBEL), 종이 기반 환자 기록 및 기타 환자 추적 문서가 포함됩니다.

일상적인 임상 치료 중에 소아 혈액학 동료 및/또는 소아과 의사가 ADR을 매일 모니터링합니다. 보리코나졸 개시 후 1일에서 7일 사이에 조사관은 이러한 임상 평가를 매일 기록할 것입니다. 또한 14일과 30일에 이러한 데이터를 캡처합니다.

모집되기 전에 보리코나졸 활성 치료를 시작했거나 보리코나졸 요법의 유지 단계 중에 모집된 참가자의 경우, 연구팀은 모집 시점과 적극적인 보리코나졸 치료 첫날 사이에 소급하여 의료 기록을 평가하여 ADR.

30일과 60일에는 환자 기록만 검토하여 환자 생존을 기록합니다.

치료 반응(효능)은 EORTC/MSG 합의 기준에 따라 결정됩니다. 이 데이터는 모든 후속 시점(1일에서 7일, 14일, 30일 및 60일)에서 얻을 수 있습니다.

1.1.2.샘플 수집: 1.1.2.1.PGx 분석을 위한 샘플: 혈액학적 악성종양(급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병)을 가진 모든 소아과 환자가 앞서 언급한 연구 센터에 입원했으며 그 부모에게 연구에 대한 정보를 제공합니다. 참여에 동의한 사람들은 일상적인 임상 목적을 위해 환자로부터 혈액 샘플을 채취하는 동안(다른 바늘 삽입 없이) 첫날 EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산) 튜브에 수집된 2mL 혈액 샘플을 기증할 것입니다. PGx 분석을 위한 샘플은 코딩되어 Dokuz Eylul University Hospital, Medical Pharmacology에 안전하게 보관됩니다. 샘플은 소진될 때까지 섭씨 -80도에 보관됩니다. PGx 분석은 연구가 끝날 때 Dokuz Eylul University Hospital의 의학 유전학과에서 수행됩니다. 참가자와 의사는 연구 기간 동안 참가자의 유전자형을 알 수 없습니다. 참가자의 임상 치료는 연구에 참여함으로써 어떤 식으로든 영향을 받지 않습니다.

1.1.2.2.보리코나졸 농도 측정을 위한 샘플: 침습성 진균 감염 예방 또는 치료의 일환으로 보리코나졸을 사용하기 시작한 환자는 치료 5일차(9차 용량)에 두 번째 2mL 혈액 샘플을 레드캡 튜브에 채취합니다. 아침 보리코나졸 투여 전, 정상 상태에서 최저 보리코나졸 농도를 측정하기 위해 일상적인 임상 치료의 일부로 혈액을 채취하는 동안(다른 바늘 삽입 필요 없음). 이 혈액 샘플은 원심 분리되고 혈청은 Dokuz Eylul University 의과 대학의 의학 약리학과에 보관됩니다. 주어진 환자에 대한 후속 조치가 완료되면 이 혈청 샘플은 샘플 무결성을 보장하기 위해 샘플 운송 중 콜드 체인의 유지 및 보증과 함께 터키 이스탄불의 공인 실험실로 전송됩니다.