Wpływ genotypu CYP2C19 na bezpieczeństwo i skuteczność worykonazolu u dzieci i młodzieży z nowotworami układu krwiotwórczego

Inwazyjne infekcje grzybicze są główną przyczyną śmiertelności i zachorowalności u dzieci z obniżoną odpornością. Podaje się, że gatunki Aspergillus są najczęstszymi pleśniami powodującymi inwazyjne infekcje wśród pacjentów pediatrycznych zarówno w Stanach Zjednoczonych, jak iw Europie.

Worykonazol jest zalecany jako lek pierwszego rzutu w inwazyjnej aspergilozie. Większa część leku jest metabolizowana w wątrobie z udziałem enzymów cytochromu. Enzymem cytochromu wątrobowego, który bierze udział głównie w metabolizmie worykonazolu, jest CYP2C19, o którym wiadomo, że jest wysoce polimorficzny. Do tej pory zdefiniowano ponad 30 wariantów alleli w genie kodującym enzym CYP2C19.

Polimorfizmy w genie CYP2C19 są związane ze zmianami w metabolizmie worykonazolu. Postuluje się, że tylko 35-50% populacji ma prawidłową aktywność metaboliczną tego leku. Nosiciele wadliwych alleli (*2/*2, *2/*3, *3/*3) w genie CYP2C19 mają wolniejszą aktywność metaboliczną worykonazolu, natomiast nosiciele allelu *17 mają zwiększoną aktywność enzymatyczną i większą zdolność metaboliczną do narkotyk.

Worykonazol ma wąskie okno terapeutyczne. Gdy terapię rozpoczyna się od standardowych dawek, międzyludzkie różnice w aktywności CYP2C19 utrudniają utrzymanie optymalnego zakresu terapeutycznego. Ponadto doniesiono, że stężenia worykonazolu u dzieci i młodzieży mogą wykazywać do 3-krotne różnice między osobnikami, a osiągnięcie i utrzymanie stężenia terapeutycznego u młodszych dzieci jest niezwykle trudne. Ponieważ niskie stężenia w surowicy powodują zmniejszenie skuteczności, stężenia supraterapeutyczne mogą powodować toksyczność worykonazolu, co również prowadzi do znacznej chorobowości, śmiertelności i wysokich kosztów leczenia.

W celu zapewnienia pożądanej skuteczności i bezpieczeństwa leczenia worykonazolem zalecane jest terapeutyczne monitorowanie leków (TDM), ale niestety w wielu szpitalach nie jest ono częścią rutynowej opieki klinicznej ze względu na konieczność częstego pobierania i analizowania krwi oraz wysokie koszty analiz. Z drugiej strony rozpoczynanie terapii od standardowych dawek i dostosowywanie jej o kolejne TDM może powodować opóźnienie w doborze optymalnej dawki worykonazolu i zapewnieniu skutecznego leczenia.

Istnieją doniesienia, że ​​pacjenci pediatryczni, u których rozpoczyna się terapię worykonazolem z farmakogenetycznym doborem dawki, osiągają docelowe stężenie worykonazolu w surowicy 4-krotnie szybciej niż pacjenci, którym podaje się dawki standardowe, a następnie modyfikuje się dawkę zgodnie z wynikami TDM. Zatem genotypowanie CYP2C19 jest niezbędne do osiągnięcia optymalnego stężenia worykonazolu w krótszym czasie. Dobór pierwszej dawki na podstawie genotypu ułatwiłby osiągnięcie docelowego stężenia worykonazolu w surowicy, zminimalizowałby częste zapotrzebowanie na TDM, zapobiegł niepowodzeniu leczenia i doprowadziłby do lepszych wyników klinicznych. Z drugiej strony wyniki analizy farmakogenetycznej mogą być również wykorzystane do dostosowania dawki innych leków metabolizowanych przez ten sam enzym.

Udało nam się zlokalizować tylko jedno postępowanie konferencyjne dotyczące wpływu polimorfizmów CYP2C19 na bezpieczeństwo stosowania worykonazolu u 6 pacjentów z populacji tureckiej. Aktualne piśmiennictwo jest ograniczone, a wytyczne nie zawierają jasnych zaleceń dotyczących doboru dawek na podstawie farmakogenetyki. Zatem do zbudowania bezpiecznych algorytmów doboru dawki pod wpływem farmakogenetyki potrzeba więcej danych w tym zakresie.

Badanie to ma na celu prospektywne określenie wpływu polimorfizmów CYP2C19 na częstość i nasilenie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem worykonazolu w okresie obserwacji po badaniu oraz na skuteczność leczenia/profilaktyki worykonazolem. Próbki do analizy farmakogenetycznej będą przechowywane do dalszych badań w zależności od uznania uczestnika i rodziców.

METODA Jest to wieloośrodkowe, obserwacyjne badanie kohortowe.

Badana populacja:

Pacjenci w wieku od ≥2 lat do <18 lat hospitalizowani w poradniach hematologii dziecięcej w ośrodkach badawczych (Szpital Uniwersytecki Dokuz Eylul, Szpital Uniwersytecki Ege, Szpital Szkoleniowo-Badawczy Uniwersytetu Nauk o Zdrowiu Tepecik w Izmirze) z powodu nowotworu hematologicznego (ostra białaczka limfoblastyczna, ostra białaczka szpikowa) oraz przyjmowanie worykonazolu w ramach profilaktyki lub leczenia inwazyjnych zakażeń grzybiczych.

Dane i zbieranie próbek 1.1.1. Gromadzenie danych: Na początku dane demograficzne i informacje kliniczne będą rejestrowane bezpośrednio od wszystkich pacjentów i uzupełniane na podstawie ich dokumentacji medycznej. Wszyscy pacjenci będą codziennie obserwowani przez zespół badawczy przez pierwsze 7 dni po rozpoczęciu leczenia worykonazolem, a następnie w dniach 14, 30 i 60. Wszystkie działania następcze będą początkowo polegać na ocenie dokumentacji medycznej, z dodatkowymi danymi wprowadzanymi bezpośrednio przez pacjenta. Dokumentacja medyczna obejmuje: elektroniczny system dokumentacji szpitalnej (PROBEL), papierową dokumentację pacjenta oraz inne dokumenty kontrolne pacjenta.

Podczas rutynowej opieki klinicznej działania niepożądane są codziennie monitorowane przez hematologa dziecięcego i/lub pediatrę. W dniach od pierwszego do siódmego po rozpoczęciu leczenia worykonazolem badacze będą codziennie rejestrować te oceny kliniczne; będą również rejestrować te dane w dniach 14 i 30.

W przypadku uczestników, którzy rozpoczęli aktywne leczenie worykonazolem przed rekrutacją lub zostali zrekrutowani w fazie podtrzymującej ich schematu leczenia worykonazolem, zespół badawczy oceni ich dokumentację medyczną retrospektywnie od momentu rekrutacji do pierwszego dnia aktywnego leczenia worykonazolem w celu wykrycia ADRy.

W dniach 30 i 60 przeżycie pacjenta będzie rejestrowane wyłącznie na podstawie przeglądu dokumentacji pacjenta.

Odpowiedź na leczenie (skuteczność) zostanie określona na podstawie uzgodnionych kryteriów EORTC/MSG. Dane te będą pozyskiwane we wszystkich punktach kontrolnych (od pierwszego do siódmego dnia oraz w dniach 14, 30 i 60).

1.1.2.Pobieranie próbek: 1.1.2.1.Próbki do analizy PGx: Wszyscy pacjenci pediatryczni z nowotworem hematologicznym (ostra białaczka limfoblastyczna, ostra białaczka szpikowa) hospitalizowani w wyżej wymienionych ośrodkach badawczych oraz ich rodzice zostaną poinformowani o badaniu. Osoby, które wyrażą zgodę na udział w programie, przekażą 2 ml próbki krwi pobranej do probówki z EDTA (kwas etylenodiaminotetraoctowy) pierwszego dnia, podczas gdy próbki krwi są pobierane od pacjenta do codziennych rutynowych celów klinicznych (bez konieczności wprowadzania jakiejkolwiek innej igły). Próbki do analizy PGx będą kodowane i bezpiecznie przechowywane w Szpitalu Uniwersyteckim Dokuz Eylul, Wydział Farmakologii Medycznej. Próbki będą przechowywane w temperaturze -80 stopni Celsjusza do wyczerpania. Analiza PGx zostanie przeprowadzona na Wydziale Genetyki Medycznej Szpitala Uniwersyteckiego Dokuz Eylul pod koniec badania. Uczestnicy i lekarze nie będą informowani o genotypie uczestnika w okresie badania. Udział w badaniu nie wpłynie w żaden sposób na opiekę kliniczną uczestnika.

1.1.2.2.Próbki do oznaczania stężenia worykonazolu: Pacjenci, którzy rozpoczynają stosowanie worykonazolu w ramach profilaktyki lub leczenia inwazyjnego zakażenia grzybiczego, będą pobierać drugą próbkę krwi o objętości 2 ml do probówki z czerwonym korkiem piątego dnia (9. dawka) leczenia przed poranną dawką worykonazolu, ponownie podczas pobierania krwi w ramach rutynowej opieki klinicznej (bez konieczności wprowadzania innej igły) w celu określenia minimalnego stężenia worykonazolu w stanie stacjonarnym. Ta próbka krwi zostanie odwirowana, a surowica będzie przechowywana w Zakładzie Farmakologii Medycznej na Wydziale Lekarskim Uniwersytetu Dokuz Eylul. Po zakończeniu obserwacji danego pacjenta, ta próbka surowicy zostanie przeniesiona do akredytowanego laboratorium w Stambule w Turcji, z utrzymaniem i zapewnieniem łańcucha chłodniczego podczas transportu próbki w celu zagwarantowania integralności próbki.