Invloed van het CYP2C19-genotype op de veiligheid en werkzaamheid van voriconazol bij pediatrische patiënten met hematologische maligniteit

Invasieve schimmelinfecties zijn de belangrijkste oorzaak van mortaliteit en morbiditeit bij kinderen met een verzwakt immuunsysteem. Aspergillus-soorten zijn naar verluidt de meest voorkomende schimmels die invasieve infecties veroorzaken bij pediatrische patiënten, zowel in de Verenigde Staten als in Europa.

Voriconazol wordt aanbevolen als eerstelijnstherapie voor invasieve aspergillose. Het grootste deel van het geneesmiddel wordt door de lever gemetaboliseerd via cytochroom-enzymen. Het hepatische cytochroom-enzym dat voornamelijk betrokken is bij het metabolisme van voriconazol is CYP2C19, waarvan bekend is dat het zeer polymorf is. Tot nu toe zijn er meer dan 30 variante allelen gedefinieerd in het gen dat codeert voor het CYP2C19-enzym.

Polymorfismen in het CYP2C19-gen worden in verband gebracht met veranderingen in het metabolisme van voriconazol. Er wordt verondersteld dat slechts 35-50% van de bevolking een normale metabolische activiteit heeft voor dit medicijn. De dragers van defecte allelen (*2/*2, *2/*3, *3/*3) in het CYP2C19-gen hebben een tragere metabolische activiteit voor voriconazol, terwijl de dragers van het *17-allel een verhoogde enzymactiviteit en een hogere metabolische capaciteit hebben voor De drugs.

Voriconazol heeft een smal therapeutisch venster. Wanneer de therapie wordt gestart met standaarddoses, maken interpersoonlijke verschillen in CYP2C19-activiteit het moeilijk om binnen het optimale therapeutische bereik te blijven. Bovendien is gemeld dat de voriconazolconcentraties bij pediatrische patiënten tot een drievoudige variatie kunnen vertonen tussen individuen en dat het buitengewoon moeilijk is om een ​​therapeutische concentratie te bereiken en te behouden bij jongere kinderen. Omdat lage serumconcentraties een verminderde werkzaamheid veroorzaken, kunnen supratherapeutische concentraties voriconazol-toxiciteit veroorzaken, wat ook leidt tot significante morbiditeit, mortaliteit en hoge behandelingskosten.

Om de gewenste werkzaamheid en veiligheid van de behandeling met voriconazol te garanderen, wordt therapeutische geneesmiddelmonitoring (TDM) aanbevolen, maar helaas maakt dit in veel ziekenhuizen geen deel uit van de routinematige klinische zorg vanwege de frequente bloedafname en -analyse en de hoge analysekosten. Aan de andere kant kan het starten van de therapie met standaarddoses en het aanpassen ervan met daaropvolgende TDM's vertraging veroorzaken bij het selecteren van de optimale dosis voriconazol en het bieden van een effectieve behandeling.

Het is gemeld dat pediatrische patiënten die zijn gestart met voriconazoltherapie met farmacogenetisch geleide dosisselectie de beoogde serumconcentratie van voriconazol 4 keer sneller bereiken dan de patiënten aan wie standaarddoses worden gegeven en vervolgens dosisaanpassingen ondergaan op basis van TDM-resultaten. Genotypering van CYP2C19 is dus essentieel om de optimale voriconazolconcentratie in kortere tijd te bereiken. Genotypegestuurde selectie van de eerste dosis zou het gemakkelijker maken om de beoogde serumconcentratie van voriconazol te bereiken, frequente TDM-vereisten te minimaliseren, falen van de behandeling te voorkomen en tot betere klinische resultaten te leiden. Aan de andere kant kunnen farmacogenetische analyseresultaten ook worden gebruikt voor het aanpassen van de dosis van andere geneesmiddelen die door hetzelfde enzym worden gemetaboliseerd.

We konden slechts één conferentieverslag vinden waarin het effect van CYP2C19-polymorfismen op de veiligheid van het gebruik van voriconazol werd gerapporteerd bij 6 patiënten in de Turkse populatie. De huidige literatuur is beperkt en de richtlijnen geven geen duidelijke aanbeveling over de farmacogenetisch geleide dosisselecties. Om veilige farmacogenetisch geleide algoritmen voor dosisselectie te bouwen, zijn dus meer gegevens op dat gebied vereist.

Deze studie is opgezet om prospectief de invloed te bepalen van CYP2C19-polymorfismen op de frequentie en ernst van aan voriconazol gerelateerde bijwerkingen tijdens de follow-upperiode van de studie en op de werkzaamheid van behandeling/profylaxe met voriconazol. Monsters voor farmacogenetische analyse worden bewaard voor verder onderzoek, afhankelijk van de keuze van de deelnemer en de ouders.

METHODE Dit is een multicenter, observationeel cohortonderzoek.

Studiepopulatie:

Patiënten van ≥2 jaar tot <18 jaar die zijn opgenomen in pediatrische hematologieklinieken in onderzoekscentra (Dokuz Eylul University Hospital, Ege University Hospital, Izmir University of Health Sciences Tepecik Training and Research Hospital) vanwege een hematologische maligniteit (acute lymfatische leukemie, acute myeloïde leukemie) en voriconazol krijgen als onderdeel van profylaxe of behandeling van invasieve schimmelinfecties.

Verzameling van gegevens en monsters 1.1.1.Gegevensverzameling: bij baseline worden demografische gegevens en klinische informatie van alle patiënten rechtstreeks geregistreerd en aangevuld met hun medische dossiers. Alle patiënten zullen dagelijks worden opgevolgd door het onderzoeksteam gedurende de eerste 7 dagen na de start met voriconazol, en daarna op dag 14, 30 en 60. Alle follow-up zal in eerste instantie plaatsvinden via beoordeling van medische dossiers, met rechtstreekse invoer van aanvullende gegevens door de patiënt. De medische dossiers omvatten: het elektronisch ziekenhuisdossiersysteem (PROBEL), papieren patiëntendossiers en andere patiëntenopvolgingsdocumenten.

Tijdens routinematige klinische zorg worden bijwerkingen dagelijks gecontroleerd door een kinderhematoloog en/of kinderarts. Op dag één tot en met zeven na het starten met voriconazol zullen de onderzoekers deze klinische evaluaties dagelijks noteren; ze zullen deze gegevens ook vastleggen op dag 14 en 30.

Voor deelnemers die ofwel begonnen waren met actieve behandeling met voriconazol voordat ze werden gerekruteerd, of die werden gerekruteerd tijdens de onderhoudsfase van hun voriconazol-regime, zal het onderzoeksteam hun medische dossiers retrospectief beoordelen tussen het moment van rekrutering en de eerste dag van hun actieve behandeling met voriconazol. ADR's.

Op dag 30 en 60 wordt de overleving van de patiënt geregistreerd door alleen de patiëntendossiers te bekijken.

Behandelingsrespons (werkzaamheid) zal worden bepaald op basis van de EORTC/MSG-consensuscriteria. Deze gegevens worden verkregen op alle follow-uppunten (van dag één tot zeven en dagen 14, 30 en 60).

1.1.2.Monsterverzameling: 1.1.2.1.Samples voor PGx-analyse: Alle pediatrische patiënten met een hematologische maligniteit (acute lymfoblastische leukemie, acute myeloïde leukemie) die in de bovengenoemde onderzoekscentra zijn opgenomen en hun ouders zullen op de hoogte worden gebracht van de studie. Degenen die ermee instemmen om deel te nemen, doneren op de eerste dag 2 ml bloedmonster dat is verzameld in een EDTA-buis (ethyleendiaminetetra-azijnzuur), terwijl bloedmonsters van de patiënt worden afgenomen voor dagelijkse routinematige klinische doeleinden (zonder dat er een andere naald moet worden ingebracht). Monsters voor PGx-analyse worden gecodeerd en veilig opgeslagen in Dokuz Eylul Universitair Ziekenhuis, Afdeling Medische Farmacologie. De monsters worden bewaard bij -80 graden celcius totdat ze zijn opgebruikt. Aan het einde van de studie zal PGx-analyse worden uitgevoerd op de afdeling Medische Genetica van het Dokuz Eylul Universitair Ziekenhuis. Deelnemers en artsen worden tijdens de onderzoeksperiode niet geïnformeerd over het genotype van de deelnemer. De klinische zorg van de deelnemer wordt op geen enkele manier beïnvloed door deelname aan het onderzoek.

1.1.2.2.Samples voor de bepaling van de voriconazolconcentratie: De patiënten die voriconazol gaan gebruiken als onderdeel van de profylaxe of behandeling van invasieve schimmelinfecties zullen op de vijfde dag (9e dosis) van de behandeling worden verzameld in een tube met rode dop. Het tweede bloedmonster van 2 ml vóór de ochtenddosis voriconazol, wederom terwijl er bloed wordt afgenomen als onderdeel van routinematige klinische zorg (zonder dat een andere naald moet worden ingebracht) om de dalconcentratie van voriconazol bij steady-state te bepalen. Dit bloedmonster wordt gecentrifugeerd en het serum wordt opgeslagen in de afdeling Medische Farmacologie van de Faculteit Geneeskunde van de Dokuz Eylul Universiteit. Wanneer de follow-up voor een bepaalde patiënt is voltooid, wordt dit serummonster overgebracht naar een geaccrediteerd laboratorium in Istanbul, Turkije, met onderhoud en verzekering van de koelketen tijdens het transport van het monster om de integriteit van het monster te garanderen.