CYP2C19-genotypens indflydelse på voriconazols sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter med hæmatologisk malignitet

Invasive svampeinfektioner er den førende årsag til dødelighed og sygelighed hos immunkompromitterede børn. Aspergillus-arter er rapporteret at være de mest almindelige skimmelsvampe, der forårsager invasive infektioner blandt pædiatriske patienter både i USA og i Europa.

Voriconazol anbefales som førstelinjebehandling til invasiv aspergillose. Størstedelen af ​​lægemidlet gennemgår levermetabolisme via cytokrom-enzymer. Det hepatiske cytokrom-enzym, der hovedsageligt er involveret i metabolismen af ​​voriconazol, er CYP2C19, som er kendt for at være meget polymorft. Indtil videre er mere end 30 variantalleler blevet defineret i genet, der koder for CYP2C19-enzymet.

Polymorfier i CYP2C19-genet er forbundet med ændringer i voriconazolmetabolisme. Det postuleres, at kun 35-50% af populationerne har normal metabolisk aktivitet for dette lægemiddel. Bærerne af defekte alleler (*2/*2, *2/*3, *3/*3) i CYP2C19-genet har langsommere metabolisk aktivitet for voriconazol, mens bærerne af *17-allelen har øget enzymaktivitet og højere metabolisk kapacitet mht. stoffet.

Voriconazol har et snævert terapeutisk vindue. Når behandlingen påbegyndes med standarddoser, gør interpersonelle forskelle i CYP2C19-aktivitet det vanskeligt at forblive i det optimale terapeutiske område. Endvidere er det rapporteret, at voriconazolkoncentrationer hos pædiatriske patienter kan udvise op til 3 gange variation blandt individer, og det er ekstremt svært at nå og forblive terapeutisk koncentration hos yngre børn. Da lave serumkoncentrationer forårsager nedsat effekt, kan supraterapeutiske koncentrationer forårsage voriconazoltoksicitet, hvilket også fører til signifikant morbiditet, dødelighed og høje behandlingsomkostninger.

For at sikre ønsket effekt og sikkerhed af voriconazolbehandling anbefales terapeutisk lægemiddelmonitorering (TDM), men desværre er det ikke en del af rutinemæssig klinisk behandling på mange hospitaler på grund af hyppige blodprøveudtagnings- og analysekrav og de høje analyseomkostninger. På den anden side kan start af behandlingen med standarddoser og justering af den med efterfølgende TDM forårsage forsinkelse i valg af optimal voriconazoldosis og effektiv behandling.

Det rapporteres, at pædiatriske patienter, som er påbegyndt voriconazolbehandling med farmakogenetisk-styret dosisvalg, når den målrettede serumvoriconazolkoncentration 4 gange hurtigere end de patienter, som får standarddoser og gennemgår efterfølgende dosisjusteringer i henhold til TDM-resultater. CYP2C19-genotypning er således afgørende for at nå den optimale voriconazolkoncentration på kortere tid. Genotypestyret første dosisvalg ville gøre det lettere at nå den målrettede serumvoriconazolkoncentration, minimere hyppigt TDM-behov, forhindre behandlingssvigt og føre til bedre kliniske resultater. På den anden side kan farmakogenetiske analyseresultater også bruges til at justere dosis af andre lægemidler, der metaboliseres af det samme enzym.

Vi kunne kun lokalisere én konference, der rapporterede effekten af ​​CYP2C19-polymorfismer på sikkerheden ved brug af voriconazol hos 6 patienter i den tyrkiske befolkning. Aktuel litteratur er begrænset, og retningslinjerne giver ikke en klar anbefaling om de farmakogenetisk-guidede dosisvalg. For at opbygge sikre farmakogenetisk-styrede dosisudvælgelsesalgoritmer kræves der således flere data på dette felt.

Denne undersøgelse er designet til prospektivt at bestemme indflydelsen af ​​CYP2C19-polymorfismer på hyppigheden og sværhedsgraden af ​​voriconazol-relaterede bivirkninger under undersøgelsens opfølgningsperiode og på effektiviteten af ​​voriconazolbehandling/profylakse. Prøver til farmakogenetisk analyse vil blive opbevaret til yderligere undersøgelser afhængigt af deltagerens og forældrenes skøn.

METODE Dette er et multicenter, observationelt kohortestudie.

Undersøgelsespopulation:

Patienter i alderen mellem ≥2 år og <18 år indlagt i pædiatriske hæmatologiske klinikker i forskningscentre (Dokuz Eylul University Hospital, Ege University Hospital, Izmir University of Health Sciences Tepecik Training and Research Hospital) på grund af en hæmatologisk malignitet (akut lymfatisk leukæmi, akut myeloid leukæmi) og modtagelse af voriconazol som en del af invasiv svampeinfektionsprofylakse eller behandling.

Data- og prøveindsamling 1.1.1. Dataindsamling: Ved baseline vil demografiske og kliniske oplysninger blive registreret fra alle patienter direkte og suppleret fra deres lægejournaler. Alle patienter vil blive fulgt op af forskerholdet dagligt i de første 7 dage efter initiering af voriconazol og derefter på dag 14, 30 og 60. Al opfølgning vil i første omgang ske via vurdering af journaler, med yderligere datainput fra patienten direkte. Journalerne omfatter: det elektroniske sygehusjournalsystem (PROBEL), papirbaserede patientjournaler og andre patientopfølgningsdokumenter.

Under rutinemæssig klinisk pleje overvåges bivirkninger dagligt af en pædiatrisk hæmatolog og/eller en børnelæge. På dag 1 til 7 efter påbegyndelse af voriconazol vil efterforskerne registrere disse kliniske evalueringer dagligt; de vil også fange disse data på dag 14 og 30.

For deltagere, der enten havde startet voriconazol-aktiv behandling, før de blev rekrutteret, eller blev rekrutteret under vedligeholdelsesfasen af ​​deres voriconazol-kur, vil forskerholdet vurdere deres lægejournaler retrospektivt mellem rekrutteringspunktet og dag ét af deres aktive voriconazol-behandling for at opdage Bivirkninger.

På dag 30 og 60 vil patientoverlevelse kun blive registreret ved gennemgang af patientjournaler.

Behandlingsrespons (effektivitet) vil blive bestemt ud fra EORTC/MSG konsensuskriterierne. Disse data vil blive indhentet på alle opfølgningspunkter (fra dag et til syv og dag 14, 30 og 60).

1.1.2. Prøveindsamling: 1.1.2.1. Prøver til PGx-analyse: Alle pædiatriske patienter med en hæmatologisk malignitet (akut lymfatisk leukæmi, akut myeloid leukæmi) indlagt på de førnævnte undersøgelsescentre og deres forældre vil blive informeret om undersøgelsen. De, der accepterer at deltage i, vil donere 2 mL blodprøve opsamlet i et EDTA-rør (ethylendiamintetraeddikesyre) på dag ét, mens blodprøver tages fra patienten til daglige rutinemæssige kliniske formål (uden at kræve anden kanyleindsættelse). Prøver til PGx-analyse vil blive kodet og opbevaret sikkert på Dokuz Eylul Universitetshospital, afdelingen for medicinsk farmakologi. Prøverne vil blive opbevaret -80 celcius grader, indtil de er brugt op. PGx-analyse vil blive udført i afdelingen for medicinsk genetik på Dokuz Eylul Universitetshospital ved afslutningen af ​​undersøgelsen. Deltagere og læger vil ikke blive informeret om deltagerens genotype i løbet af undersøgelsesperioden. Deltagerens kliniske pleje vil ikke blive påvirket på nogen måde ved at deltage i undersøgelsen.

1.1.2.2. Prøver til bestemmelse af voriconazolkoncentration: De patienter, der begynder at bruge voriconazol som en del af invasiv svampeinfektionsprofylakse eller behandling, vil Den anden 2 mL blodprøve vil blive opsamlet i et rødt rør på den femte dag (9. dosis) af behandlingen før morgendosis af voriconazol, igen mens blod udtages som en del af rutinemæssig klinisk pleje (uden at kræve anden kanyleindsættelse) for at bestemme den laveste voriconazolkoncentration ved steady state. Denne blodprøve vil blive centrifugeret, og serumet opbevares i Institut for Medicinsk Farmakologi på Dokuz Eylul University Fakultet for Medicin. Når opfølgningen er afsluttet for en given patient, vil denne serumprøve blive overført til et akkrediteret laboratorium i Istanbul, Tyrkiet, med vedligeholdelse og sikring af kølekæden under prøvetransporten for at garantere prøvens integritet.