A CYP2C19 genotípus hatása a vorikonazol biztonságosságára és hatásosságára rosszindulatú hematológiai daganatos gyermekgyógyászati ​​betegeknél

Az invazív gombás fertőzések a gyengített immunitású gyermekek halálozásának és megbetegedésének vezető okai. A jelentések szerint az Aspergillus fajok a leggyakoribb penészgombák, amelyek invazív fertőzéseket okoznak a gyermekek körében mind az Egyesült Államokban, mind Európában.

A vorikonazol az invazív aspergillózis első vonalbeli terápiájaként javasolt. A gyógyszer nagy része a májban metabolizálódik a citokróm enzimeken keresztül. A máj citokróm enzimje, amely főként a vorikonazol metabolizmusában vesz részt, a CYP2C19, amelyről ismert, hogy erősen polimorf. Eddig több mint 30 allélváltozatot határoztak meg a CYP2C19 enzimet kódoló génben.

A CYP2C19 gén polimorfizmusai a vorikonazol metabolizmusának megváltozásával járnak. Feltételezik, hogy a populációnak csak 35-50%-a rendelkezik normális metabolikus aktivitással ezzel a gyógyszerrel kapcsolatban. A CYP2C19 gén hibás alléljainak hordozói (*2/*2, *2/*3, *3/*3) lassabb metabolikus aktivitást mutatnak a vorikonazolra, míg a *17 allél hordozói fokozott enzimaktivitást és nagyobb metabolikus kapacitást mutatnak. a drog.

A vorikonazol szűk terápiás ablakkal rendelkezik. Amikor a terápiát standard dózisokkal kezdik, a CYP2C19 aktivitásában mutatkozó interperszonális különbségek megnehezítik az optimális terápiás tartományban maradást. Továbbá arról számoltak be, hogy a vorikonazol koncentrációja gyermekkorú betegeknél akár háromszoros eltérést is mutathat az egyének között, és rendkívül nehéz elérni és megtartani a terápiás koncentrációt fiatalabb gyermekeknél. Mivel az alacsony szérumkoncentráció csökkenti a hatékonyságot, a szupraterápiás koncentrációk a vorikonazol toxicitását okozhatják, ami szintén jelentős morbiditáshoz, mortalitáshoz és magas kezelési költségekhez vezet.

A vorikonazol kezelés kívánt hatékonyságának és biztonságosságának biztosítása érdekében javasolt a terápiás gyógyszermonitoring (TDM), de sajnos sok kórházban nem része a rutin klinikai ellátásnak, a gyakori vérvételi és elemzési igények, valamint a magas elemzési költségek miatt. Másrészt, ha a terápiát standard dózisokkal kezdik, és azt a későbbi TDM-ekkel módosítják, késleltetheti az optimális vorikonazol dózis kiválasztását és a hatékony kezelést.

Beszámoltak arról, hogy a farmakogenetikailag irányított dózismegválasztással megkezdett vorikonazol-terápiában részesülő gyermekkorú betegek 4-szer gyorsabban érik el a célzott szérum vorikonazol-koncentrációt, mint a standard dózisokat kapó betegek, és a TDM-eredményeknek megfelelően ezt követően dózismódosításokon esnek át. Így a CYP2C19 genotipizálás elengedhetetlen az optimális vorikonazol-koncentráció rövidebb időn belüli eléréséhez. A genotípus-vezérelt első dózis kiválasztása megkönnyítené a megcélzott szérum vorikonazol-koncentráció elérését, minimalizálná a gyakori TDM-igényt, megelőzné a kezelés sikertelenségét és jobb klinikai eredményekhez vezetne. Másrészt a farmakogenetikai elemzések eredményei felhasználhatók más, ugyanazon enzim által metabolizált gyógyszerek dózisának beállítására is.

Csak egy konferenciasorozatot tudtunk megtalálni, amely a CYP2C19 polimorfizmusainak a vorikonazol biztonságosságára gyakorolt ​​hatásáról számolt be 6 török ​​populációban. A jelenlegi irodalom korlátozott, és az irányelvek nem adnak egyértelmű ajánlást a farmakogenetikailag irányított dózisválasztásra vonatkozóan. Így a biztonságos, farmakogenetikailag irányított dóziskiválasztási algoritmusok felépítéséhez több adatra van szükség ezen a területen.

Ez a vizsgálat a CYP2C19 polimorfizmusoknak a vorikonazollal kapcsolatos mellékhatások gyakoriságára és súlyosságára gyakorolt ​​hatásának prospektív meghatározására szolgál a vizsgálat követési időszaka alatt, valamint a vorikonazol kezelés/profilaxis hatékonyságára. A farmakogenetikai analízishez szükséges mintákat a résztvevők és a szülők belátása szerint további vizsgálatok céljából tároljuk.

MÓDSZER Ez egy többközpontú, megfigyeléses kohorsz vizsgálat.

Vizsgálati populáció:

2 év közötti ≥2 és 18 év közötti betegek, akik hematológiai rosszindulatú daganat (akut limfoblasztos leukémia, akut) miatt kórházba kerültek gyermekhematológiai klinikákon kutatóközpontokban (Dokuz Eylul Egyetemi Kórház, Egei Egyetemi Kórház, Izmiri Egészségtudományi Egyetem Tepecik Oktató- és Kutatókórháza) mieloid leukémia) és invazív gombás fertőzések megelőzése vagy kezelése részeként vorikonazolt kaptak.

Adat- és mintagyűjtés 1.1.1. Adatgyűjtés: Kiinduláskor minden beteg demográfiai és klinikai adatait közvetlenül rögzítik, és kiegészítik az orvosi nyilvántartásukkal. A kutatócsoport minden beteget naponta nyomon követ a vorikonazol-kezelés megkezdését követő első 7 napban, majd a 14., 30. és 60. napon. Minden nyomon követés kezdetben az orvosi feljegyzések értékelésén keresztül történik, további adatokkal közvetlenül a pácienstől. Az orvosi nyilvántartások magukban foglalják: az elektronikus kórházi nyilvántartási rendszert (PROBEL), a papír alapú betegnyilvántartásokat és egyéb betegkövetési dokumentumokat.

A rutin klinikai ellátás során a mellékhatásokat naponta ellenőrzi egy gyermekhematológus munkatárs és/vagy gyermekorvos. A vorikonazol-kezelés megkezdését követő 1-7. napon a vizsgálók naponta rögzítik ezeket a klinikai értékeléseket; a 14. és 30. napon is rögzítik ezeket az adatokat.

Azon résztvevők esetében, akik a felvételük előtt megkezdték a vorikonazol aktív kezelést, vagy a vorikonazol kezelési rend fenntartó szakaszában vették fel őket, a kutatócsoport a felvétel időpontja és az aktív vorikonazol-kezelés első napja között visszamenőlegesen értékeli az orvosi feljegyzéseiket, hogy felismerje. ADR-ek.

A 30. és 60. napon a betegek túlélési adatait csak a betegek nyilvántartásának áttekintésével rögzítik.

A kezelésre adott válasz (hatékonyság) meghatározása az EORTC/MSG konszenzus kritériumai alapján történik. Ezeket az adatokat az összes nyomon követési ponton megkapják (az első naptól a hetedik napig, valamint a 14., 30. és 60. napig).

1.1.2.Mintavétel: 1.1.2.1.Minták PGx analízishez: Minden olyan gyermekgyógyászati ​​beteget, akinek hematológiai rosszindulatú daganata (akut limfoblasztos leukémia, akut myeloid leukémia) van kórházban, a fent említett vizsgálati központok és szüleik tájékoztatást kapnak a vizsgálatról. Azok, akik beleegyeznek a részvételbe, 2 ml vérmintát adnak le egy EDTA (etilén-diamin-tetraecetsav) csőbe az első napon, miközben vérmintát vesznek a pácienstől napi rutin klinikai célokra (anélkül, hogy bármilyen más tű beszúrása lenne szükséges). A PGx elemzéshez szükséges mintákat kódolják és biztonságosan tárolják a Dokuz Eylul Egyetemi Kórház Orvosi Farmakológiai Osztályán. A mintákat -80 Celsius fokon tárolják a felhasználásig. A PGx elemzést a Dokuz Eylul Egyetemi Kórház Orvosi Genetikai Osztályán végzik el a vizsgálat végén. A résztvevők és az orvosok a vizsgálati időszak alatt nem kapnak tájékoztatást a résztvevő genotípusáról. A vizsgálatban való részvétel semmilyen módon nem befolyásolja a résztvevő klinikai ellátását.

1.1.2.2. Minták a vorikonazol koncentráció meghatározásához: Azok a betegek, akik invazív gombás fertőzések megelőzése vagy kezelése részeként kezdik a vorikonazol alkalmazását, a kezelés ötödik napján (9. adag) a második 2 ml-es vérmintát egy piros kupakú csőbe veszik. a reggeli vorikonazol adag előtt, miközben a rutin klinikai ellátás részeként vért vesznek (anélkül, hogy bármilyen más tű beszúrása lenne szükséges), hogy meghatározzák a vorikonazol minimális koncentrációját egyensúlyi állapotban. Ezt a vérmintát centrifugálják, és a szérumot a Dokuz Eylul Egyetem Orvostudományi Karának Orvosi Farmakológiai Tanszékén tárolják. Amikor egy adott betegnél befejeződik a nyomon követés, ezt a szérummintát egy akkreditált laboratóriumba szállítják Isztambulban, Törökországban, a mintaszállítás során a hideglánc karbantartásával és biztosításával a minta integritásának garantálása érdekében.