Влияние генотипа CYP2C19 на безопасность и эффективность вориконазола у детей с гематологическими злокачественными новообразованиями

Инвазивные грибковые инфекции являются основной причиной смертности и заболеваемости детей с ослабленным иммунитетом. Сообщается, что виды Aspergillus являются наиболее распространенными плесенями, вызывающими инвазивные инфекции среди детей как в Соединенных Штатах, так и в Европе.

Вориконазол рекомендуется в качестве терапии первой линии при инвазивном аспергиллезе. Большая часть препарата подвергается печеночному метаболизму с участием цитохромных ферментов. Фермент цитохрома печени, который в основном участвует в метаболизме вориконазола, представляет собой CYP2C19, который, как известно, является высокополиморфным. На сегодняшний день определено более 30 вариантов аллелей в гене, кодирующем фермент CYP2C19.

Полиморфизмы гена CYP2C19 связаны с изменениями метаболизма вориконазола. Постулируется, что только 35-50% населения имеют нормальную метаболическую активность для этого препарата. Носители дефектных аллелей (*2/*2, *2/*3, *3/*3) гена CYP2C19 обладают более медленной метаболической активностью в отношении вориконазола, тогда как носители аллеля *17 имеют повышенную активность фермента и более высокую метаболическую способность в отношении вориконазола. Наркотик.

Вориконазол имеет узкое терапевтическое окно. Когда терапия начинается со стандартных доз, межличностные различия в активности CYP2C19 затрудняют поддержание оптимального терапевтического диапазона. Кроме того, сообщается, что концентрации вориконазола у педиатрических пациентов могут различаться в 3 раза у разных людей, и чрезвычайно трудно достичь и сохранить терапевтическую концентрацию у детей младшего возраста. Поскольку низкие концентрации в сыворотке вызывают снижение эффективности, сверхтерапевтические концентрации могут вызывать токсичность вориконазола, что также приводит к значительной заболеваемости, смертности и высоким затратам на лечение.

Для обеспечения желаемой эффективности и безопасности лечения вориконазолом рекомендуется терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ), но, к сожалению, он не является частью рутинной клинической помощи во многих больницах из-за частых требований к забору и анализу крови и высокой стоимости анализа. С другой стороны, начало терапии стандартными дозами и ее корректировка последующими ТЛМ может привести к задержке в выборе оптимальной дозы вориконазола и обеспечении эффективного лечения.

Сообщается, что у детей, которым начата терапия вориконазолом с фармакогенетическим подбором дозы, достигается целевая концентрация вориконазола в сыворотке крови в 4 раза быстрее, чем у пациентов, получающих стандартные дозы, и у них проводится последующая коррекция дозы в соответствии с результатами TDM. Таким образом, генотипирование CYP2C19 необходимо для достижения оптимальной концентрации вориконазола в более короткие сроки. Выбор первой дозы на основе генотипа облегчит достижение целевой концентрации вориконазола в сыворотке, сведет к минимуму частую потребность в TDM, предотвратит неэффективность лечения и приведет к лучшим клиническим результатам. С другой стороны, результаты фармакогенетического анализа также могут быть использованы для корректировки дозы других препаратов, которые метаболизируются тем же ферментом.

Мы смогли найти только один протокол конференции, в котором сообщалось о влиянии полиморфизмов CYP2C19 на безопасность применения вориконазола у 6 пациентов в турецкой популяции. Текущая литература ограничена, а руководства не содержат четких рекомендаций по выбору дозы на основе фармакогенеза. Таким образом, для построения безопасных алгоритмов подбора дозы на основе фармакогенеза требуется больше данных в этой области.

Это исследование предназначено для проспективного определения влияния полиморфизмов CYP2C19 на частоту и тяжесть нежелательных явлений, связанных с вориконазолом, в течение периода наблюдения, а также на эффективность лечения/профилактики вориконазолом. Образцы для фармакогенетического анализа будут храниться для дальнейших исследований в зависимости от усмотрения участников и родителей.

МЕТОД Это многоцентровое обсервационное когортное исследование.

Исследуемая популяция:

Пациенты в возрасте от ≥2 до <18 лет, госпитализированные в педиатрические гематологические клиники в исследовательских центрах (Университетская больница Докуз Эйлул, Университетская больница Эге, Учебно-исследовательская больница Тепечик Университета медицинских наук Измира) по поводу гематологического злокачественного новообразования (острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз) и прием вориконазола в рамках профилактики или лечения инвазивных грибковых инфекций.

Сбор данных и образцов 1.1.1. Сбор данных: На исходном уровне демографические и клинические данные будут записываться непосредственно от всех пациентов и дополняться их медицинскими картами. Исследовательская группа будет наблюдать за всеми пациентами ежедневно в течение первых 7 дней после начала лечения вориконазолом, а затем в дни 14, 30 и 60. Все последующие действия первоначально будут осуществляться посредством оценки медицинских записей с дополнительным вводом данных непосредственно от пациента. Медицинские записи включают в себя: электронную систему больничных записей (PROBEL), бумажные карты пациентов и другие документы о последующем наблюдении пациентов.

Во время обычной клинической помощи НЛР ежедневно контролируются детским гематологом и/или педиатром. С первого по седьмой день после начала приема вориконазола исследователи будут ежедневно записывать эти клинические оценки; они также будут собирать эти данные в дни 14 и 30.

Для участников, которые либо начали активное лечение вориконазолом до того, как они были набраны, либо были набраны во время поддерживающей фазы их режима вориконазола, исследовательская группа будет ретроспективно оценивать их медицинские записи между моментом набора и днем ​​​​их активного лечения вориконазолом, чтобы выявить ADR.

На 30-й и 60-й дни выживаемость пациентов будет регистрироваться только путем просмотра историй болезни пациентов.

Ответ на лечение (эффективность) будет определяться на основе критериев консенсуса EORTC/MSG. Эти данные будут получены во всех контрольных точках (с первого по седьмой день, а также на 14, 30 и 60 дни).

1.1.2. Сбор проб: 1.1.2.1. Образцы для анализа PGx: Все педиатрические пациенты с гематологическими злокачественными новообразованиями (острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз), госпитализированные в вышеупомянутые исследовательские центры, и их родители будут проинформированы об исследовании. Те, кто согласен участвовать, будут сдавать 2 мл образца крови, собранного в пробирку с ЭДТА (этилендиаминтетрауксусной кислотой) в первый день, в то время как у пациента берутся образцы крови для ежедневных рутинных клинических целей (без необходимости введения какой-либо другой иглы). Образцы для анализа PGx будут закодированы и надежно храниться в Университетской больнице Докуз Эйлул, отделение медицинской фармакологии. Образцы будут храниться при температуре -80 градусов Цельсия, пока не будут израсходованы. Анализ PGx будет выполнен в отделении медицинской генетики Университетской больницы Докуз Эйлул в конце исследования. Участники и врачи не будут проинформированы о генотипе участника в течение периода исследования. Участие в исследовании никоим образом не повлияет на клиническую помощь участнику.

1.1.2.2. Образцы для определения концентрации вориконазола: у пациентов, которые начинают использовать вориконазол в рамках профилактики или лечения инвазивной грибковой инфекции, будет взят второй образец крови объемом 2 мл в пробирку с красной крышкой на пятый день (9-я доза) лечения. до утренней дозы вориконазола, снова во время сбора крови в рамках обычной клинической помощи (без необходимости введения какой-либо другой иглы) для определения минимальной концентрации вориконазола в равновесном состоянии. Этот образец крови будет центрифугирован, а сыворотка будет храниться на кафедре медицинской фармакологии медицинского факультета Университета Докуз Эйлул. Когда последующее наблюдение за данным пациентом будет завершено, этот образец сыворотки будет передан в аккредитованную лабораторию в Стамбуле, Турция, с поддержанием и обеспечением холодовой цепи во время транспортировки образца, чтобы гарантировать целостность образца.