CYP2C19 基因型对伏立康唑治疗儿童血液系统恶性肿瘤安全性和有效性的影响
伏立康唑是一种用于治疗侵袭性真菌感染的药物。 一个人血液中伏立康唑的含量有助于确定它治疗感染的有效性和安全性。 患者在接受相同剂量时反应不同——一些患者明显受益，另一些患者出现副作用，而另一些患者的感染改善有限。
伏立康唑主要在肝脏中被一种叫做 CYP2C19 的酶分解，然后从体内排出。 由于编码人体制造 CYP2C19 指令的 DNA 存在差异，因此 CY2C19 的活性因人而异。
如果 CYP2C19 活性非常高，当患者接受标准剂量的伏立康唑时，伏立康唑的血药浓度可能仍低于目标范围，这可能不足以治疗感染。 此外，无论基因构成如何，儿童的伏立康唑代谢往往更快，这主要是因为肝脏质量/身体比例较高。 这就是为什么年轻患者需要更高剂量并且更难达到目标范围的原因。 具有高 CYP2C19 活性和年轻相结合可能会导致考虑选择替代药物。 相比之下，由于遗传变异导致的 CYP2C19 活性降低可能会导致伏立康唑血药浓度过高，从而导致严重的副作用。
因此，了解患者的 CYP2C19 基因组成对于预测他们对伏立康唑的反应非常重要。
因此，我们旨在确定 CYP2C19 遗传变异对伏立康唑相关副作用的频率和严重程度的影响，以及对伏立康唑治疗严重真菌感染的有效性的影响。 这项研究的结果将有助于确定具有不同 CYP2C19 基因变异的患者开始服用伏立康唑的最佳剂量，并将使我们更进一步了解土耳其人群中 CYP2C19 的遗传结构，并“个性化医疗”。
研究概览
详细说明
侵袭性真菌感染是免疫受损儿童死亡和发病的主要原因。 据报道，曲霉菌是导致美国和欧洲儿科患者侵入性感染的最常见霉菌。
伏立康唑被推荐为侵袭性曲霉菌病的一线治疗药物。 大部分药物通过细胞色素酶进行肝脏代谢。 主要参与伏立康唑代谢的肝细胞色素酶是 CYP2C19，已知其具有高度多态性。 到目前为止，已经在编码 CYP2C19 酶的基因中定义了 30 多个变异等位基因。
CYP2C19 基因的多态性与伏立康唑代谢的改变有关。 据推测，只有 35-50% 的人群对该药物具有正常的代谢活性。 CYP2C19基因缺陷等位基因（*2/*2、*2/*3、*3/*3）携带者对伏立康唑的代谢活性较慢，而*17等位基因携带者对伏立康唑的酶活性增加，代谢能力较高。毒品。
伏立康唑的治疗窗较窄。 当以标准剂量开始治疗时，CYP2C19 活性的人际差异使其难以保持在最佳治疗范围内。 此外，据报道，伏立康唑在儿科患者中的浓度在个体之间可能存在高达 3 倍的差异，并且在年幼的儿童中极难达到并保持治疗浓度。 由于低血清浓度导致疗效下降，超治疗浓度可能导致伏立康唑毒性，这也导致显着的发病率、死亡率和高治疗成本。
为确保伏立康唑治疗的预期疗效和安全性，建议进行治疗药物监测 (TDM)，但不幸的是，由于频繁的血液采样和分析要求以及高昂的分析成本，它并不是许多医院常规临床护理的一部分。 另一方面，以标准剂量开始治疗并用随后的 TDM 进行调整可能会延迟选择最佳伏立康唑剂量和提供有效治疗。
据报道，采用药物遗传学指导的剂量选择开始伏立康唑治疗的儿科患者达到血清伏立康唑目标浓度的速度比给予标准剂量并根据 TDM 结果进行后续剂量调整的患者快 4 倍。 因此，CYP2C19 基因分型对于在较短时间内达到最佳伏立康唑浓度至关重要。 基因型指导的首次剂量选择将更容易达到目标血清伏立康唑浓度，最大限度地减少频繁的 TDM 需求，防止治疗失败并带来更好的临床结果。 另一方面，药物遗传学分析结果也可用于调整由同一酶代谢的其他药物的剂量。
我们只能找到一份报告 CYP2C19 多态性对土耳其人群中 6 名患者使用伏立康唑安全性影响的会议论文集。 目前的文献有限，指南没有对药物遗传学指导的剂量选择提出明确的建议。 因此，要建立安全的药物遗传学指导的剂量选择算法，需要该领域的更多数据。
本研究旨在前瞻性地确定 CYP2C19 多态性对研究随访期间伏立康唑相关不良事件反应的频率和严重程度以及伏立康唑治疗/预防功效的影响。 根据参与者和父母的决定，将存储用于药物遗传学分析的样本以供进一步研究。
方法 这是一项多中心、观察性队列研究。
研究人群：
由于血液系统恶性肿瘤（急性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病）和接受伏立康唑作为侵袭性真菌感染预防或治疗的一部分。
数据和样本收集 1.1.1. 数据收集：在基线时，将直接记录所有患者的人口统计和临床信息，并从他们的病历中补充。 在开始使用伏立康唑后的前 7 天，然后是第 14、30 和 60 天，研究团队将每天对所有患者进行随访。 所有后续行动最初都将通过评估医疗记录，并直接从患者那里输入额外的数据。 医疗记录包括：电子医院记录系统（PROBEL）、纸质病历和其他患者随访文件。
在常规临床护理期间，ADR 每天由儿科血液学研究员和/或儿科医生监测。 在开始使用伏立康唑后的第一天到第七天，研究人员将每天记录这些临床评估；他们还将在第 14 天和第 30 天捕获这些数据。
对于在招募前开始伏立康唑积极治疗或在伏立康唑方案维持阶段招募的参与者，研究小组将回顾性评估他们在招募点和伏立康唑治疗第一天之间的医疗记录，以检测美国存托凭证。
在第 30 天和第 60 天，将仅通过查看患者记录来记录患者存活率。
治疗反应（疗效）将根据 EORTC/MSG 共识标准确定。 这些数据将在所有后续点（从第一天到第七天，以及第 14、30 和 60 天）获得。
1.1.2.样本采集： 1.1.2.1.用于PGx分析的样本：所有在上述研究中心住院的恶性血液病（急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病）儿科患者及其父母将被告知该研究。 那些同意参加的人将在第一天捐出 2 mL 血液样本，收集到 EDTA（乙二胺四乙酸）试管中，同时从患者身上采集血液样本用于日常临床目的（不需要任何其他针头插入）。 用于 PGx 分析的样本将被编码并安全地储存在 Dokuz Eylul 大学医院的医学药理学系。 样品将储存在-80 摄氏度直至用完。 PGx 分析将在研究结束时在 Dokuz Eylul 大学医院的医学遗传学系进行。 在研究期间，参与者和医生不会被告知参与者的基因型。 参加研究不会以任何方式影响参与者的临床护理。
1.1.2.2. 伏立康唑浓度测定样本： 开始使用伏立康唑作为侵袭性真菌感染预防或治疗的一部分的患者将在治疗第 5 天（第 9 剂）时采集第二份 2 mL 血样至红帽管中在早晨服用伏立康唑之前，在作为常规临床护理的一部分采集血液时（无需插入任何其他针头）再次测定稳态时伏立康唑的谷浓度。 该血样将被离心分离，血清将储存在 Dokuz Eylul 大学医学院的医学药理学系。 当完成对给定患者的随访后，该血清样本将被转移到土耳其伊斯坦布尔的认可实验室，并在样本运输过程中维护和保证冷链，以保证样本的完整性。
研究类型
注册 (预期的)
联系人和位置
学习地点
-
-
-
İzmir、火鸡、35330
- 招聘中
- Dokuz Eylül University Hospital
-
接触：
- Mukaddes Gumustekin, Professor, MD, PhD
- 电话号码：+902324123906
- 邮箱：gumustekinm@gmail.com
-
接触：
- Ozge Akcay, MD
- 电话号码：+902324123911
- 邮箱：ozgeakcay.ege@gmail.com
-
副研究员：
- Ozge Akcay, MD
-
副研究员：
- Munir Pirmohamed, Professor, MD, PhD
-
副研究员：
- Hale Oren, Professor, MD
-
副研究员：
- Sebnem Yilmaz, Professor, MD
-
副研究员：
- Nursen Belet, Professor, MD
-
副研究员：
- Deniz Yilmaz Karapinar, Professor, MD
-
副研究员：
- Bucak Tatli Gunes, MD
-
副研究员：
- Ayfer Ulgenalp, Professor, PhD
-
副研究员：
- Altug Koc, MD, PhD
-
副研究员：
- Muharrem Anil Gurkan, MD
-
副研究员：
- Mert Sarilar, MD
-
副研究员：
- Richard Myles Turner, MD, PhD
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
取样方法
研究人群
描述
纳入标准：
- 年龄在≥2岁和<18岁之间
- 接受伏立康唑治疗侵袭性真菌感染 (IFI) 并且在治疗过程的前五天内，或者正在接受伏立康唑用于化疗期间或化疗后对 IFI 的二级预防
- 同意在研究期间两次额外提供一份血样，用于药物遗传学分析和测定伏立康唑血清谷浓度，同时他们的血液是在正常临床随访期间采集的，不需要任何额外的静脉内干预
- 愿意并能够给予知情同意并签署知情同意书（由患者和父母或法定监护人签署）
排除标准：
- 之前进行过 CYP2C19 PGx 测试
- 怀孕/哺乳
- 有认知障碍和/或精神障碍和/或任何其他会质疑他们提供知情同意能力的情况
- 患有严重肝功能不全（Child-Pugh C 级）并患有肾功能衰竭（估计 GFR <15ml/min /1,73m2）
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
队列和干预
团体/队列 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
伏立康唑
所有符合条件的患者将接受伏立康唑相关不良药物事件和疗效的随访
|
这是一项观察性研究，只有已经接受伏立康唑治疗的患者才会被纳入研究。
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
伏立康唑相关药物不良反应的频率和严重程度
大体时间：每个参与者的主要结果随访期为 30 天
|
伏立康唑相关的 3-5 级不良药物反应使用研究随访期间确定的利物浦因果关系评估工具进行了系统评估。 所有不良事件的严重程度将根据国家癌症研究所的不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE）5.0 版进行分级。 |
每个参与者的主要结果随访期为 30 天
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
对伏立康唑无反应
大体时间：每个参与者对该结果的跟进期为 60 天
|
伏立康唑治疗的疗效将根据真菌病研究小组和欧洲癌症研究与治疗组织共识标准（EORTC/MSG 标准）对临床、真菌学和放射学数据的审查进行评估。
|
每个参与者对该结果的跟进期为 60 天
|
|
伏立康唑谷浓度
大体时间：第 9 剂伏立康唑给药前 30 分钟
|
在伏立康唑第 9 剂给药前 30 分钟收集的血浆样本中，将对每位参与者测量一次伏立康唑谷浓度
|
第 9 剂伏立康唑给药前 30 分钟
|
|
生存
大体时间：在第 30 天和第 60 天
|
将在第 30 天和第 60 天参考 Dokuz Eylul 大学医院血液学服务评估患者存活率；将捕获死亡日期以进行生存分析。
|
在第 30 天和第 60 天
|
合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Mukaddes Gumustekin, Professor, MD, PhD、Dokuz Eylul University
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 19-AKD-124
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.