Influência do Genótipo CYP2C19 na Segurança e Eficácia do Voriconazol em Pacientes Pediátricos com Malignidade Hematológica

Infecções fúngicas invasivas são a principal causa de mortalidade e morbidade em crianças imunocomprometidas. Espécies de Aspergillus são relatadas como os fungos mais comuns que causam infecções invasivas entre pacientes pediátricos, tanto nos Estados Unidos quanto na Europa.

O voriconazol é recomendado como terapia de primeira linha para a aspergilose invasiva. A maior parte da droga sofre metabolismo hepático via enzimas do citocromo. A enzima do citocromo hepático que está envolvida principalmente no metabolismo do voriconazol é a CYP2C19, que é conhecida por ser altamente polimórfica. Até agora, mais de 30 alelos variantes foram definidos no gene que codifica a enzima CYP2C19.

Polimorfismos no gene CYP2C19 estão associados a alterações no metabolismo do voriconazol. Postula-se que apenas 35-50% da população tem atividade metabólica normal para esta droga. Os portadores dos alelos defeituosos (*2/*2, *2/*3, *3/*3) no gene CYP2C19 apresentam atividade metabólica mais lenta para o voriconazol, enquanto os portadores do alelo *17 apresentam atividade enzimática aumentada e maior capacidade metabólica para a droga.

O voriconazol tem uma janela terapêutica estreita. Quando a terapia é iniciada com doses padrão, as diferenças interpessoais na atividade do CYP2C19 tornam difícil permanecer na faixa terapêutica ideal. Além disso, é relatado que as concentrações de voriconazol em pacientes pediátricos podem exibir uma variação de até 3 vezes entre os indivíduos e é extremamente difícil atingir e manter a concentração terapêutica em crianças mais novas. Como baixas concentrações séricas causam diminuição da eficácia, concentrações supraterapêuticas podem causar toxicidade por voriconazol, que também leva a significativa morbidade, mortalidade e altos custos de tratamento.

Para garantir a eficácia e a segurança desejadas do tratamento com voriconazol, recomenda-se o monitoramento terapêutico de medicamentos (TDM), mas, infelizmente, não faz parte dos cuidados clínicos de rotina em muitos hospitais, devido aos requisitos frequentes de coleta e análise de sangue e aos altos custos de análise. Por outro lado, iniciar a terapia com doses padrão e ajustá-la com TDMs subsequentes pode causar atraso na seleção da dose ideal de voriconazol e no fornecimento de tratamento eficaz.

É relatado que pacientes pediátricos que recebem terapia com voriconazol com seleção de dose guiada por farmacogenética atingem a concentração sérica de voriconazol 4 vezes mais rápido do que os pacientes que recebem doses padrão e sofrem ajustes subsequentes de dose de acordo com os resultados do TDM. Assim, a genotipagem do CYP2C19 é essencial para atingir a concentração ideal de voriconazol em tempos mais curtos. A seleção da primeira dose guiada pelo genótipo facilitaria o alcance da concentração sérica de voriconazol alvo, minimizaria a necessidade frequente de TDM, preveniria a falha do tratamento e levaria a melhores resultados clínicos. Por outro lado, os resultados da análise farmacogenética também podem ser usados ​​para ajustar a dose de outras drogas que são metabolizadas pela mesma enzima.

Pudemos localizar apenas um processo de conferência relatando o efeito dos polimorfismos CYP2C19 na segurança do uso de voriconazol em 6 pacientes na população turca. A literatura atual é limitada e as diretrizes não fazem uma recomendação clara sobre as seleções de dose guiadas pela farmacogenética. Assim, para construir algoritmos seguros de seleção de dose guiada por farmacogenética, são necessários mais dados nesse campo.

Este estudo foi concebido para determinar prospectivamente a influência dos polimorfismos CYP2C19 na frequência e gravidade das reações adversas relacionadas com o voriconazol durante o período de acompanhamento do estudo e na eficácia do tratamento/profilaxia com voriconazol. Amostras para análise farmacogenética serão armazenadas para estudos posteriores a critério do participante e dos pais.

MÉTODO Trata-se de um estudo de coorte observacional multicêntrico.

População do estudo:

Pacientes com idade entre ≥2 anos e <18 anos hospitalizados em clínicas de hematologia pediátrica em centros de pesquisa (Dokuz Eylul University Hospital, Ege University Hospital, Izmir University of Health Sciences Tepecik Training and Research Hospital) devido a uma neoplasia hematológica (leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielóide) e recebendo voriconazol como parte da profilaxia ou tratamento de infecção fúngica invasiva.

Coleta de dados e amostra 1.1.1. Coleta de dados: Na linha de base, informações demográficas e clínicas serão registradas de todos os pacientes diretamente e complementadas com seus registros médicos. Todos os pacientes serão acompanhados pela equipe de pesquisa diariamente durante os primeiros 7 dias após o início do voriconazol, e depois nos dias 14, 30 e 60. Todo o acompanhamento será inicialmente por meio de avaliação de prontuários, com entrada de dados adicionais diretamente do paciente. Os registros médicos incluem: o sistema de registro hospitalar eletrônico (PROBEL), registros de pacientes em papel e outros documentos de acompanhamento do paciente.

Durante o atendimento clínico de rotina, as RAMs são monitoradas diariamente por um bolsista de hematologia pediátrica e/ou pediatra. Nos dias um a sete após o início do voriconazol, os investigadores registrarão essas avaliações clínicas diariamente; eles também capturarão esses dados nos dias 14 e 30.

Para os participantes que iniciaram o tratamento ativo com voriconazol antes de serem recrutados ou foram recrutados durante a fase de manutenção de seu regime de voriconazol, a equipe de pesquisa avaliará seus registros médicos retrospectivamente entre o ponto de recrutamento e o primeiro dia de seu tratamento ativo com voriconazol para detectar ADRs.

Nos dias 30 e 60, a sobrevida do paciente será registrada apenas pela revisão dos registros do paciente.

A resposta ao tratamento (eficácia) será determinada com base nos critérios de consenso EORTC/MSG. Esses dados serão obtidos em todos os pontos de acompanhamento (do dia um ao sete e dias 14, 30 e 60).

1.1.2.Coleta de amostras: 1.1.2.1.Amostras para análise de PGx: Todos os pacientes pediátricos com malignidade hematológica (leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielóide aguda) hospitalizados nos centros de estudo mencionados acima e seus pais serão informados sobre o estudo. Aqueles que concordarem em participar doarão 2 mL de amostra de sangue coletada em um tubo de EDTA (Ácido Etilenodiaminotetracético) no primeiro dia, enquanto as amostras de sangue estão sendo coletadas do paciente para fins clínicos de rotina diária (sem a necessidade de qualquer outra inserção de agulha). As amostras para análise de PGx serão codificadas e armazenadas de forma segura no Hospital Universitário Dokuz Eylul, Departamento de Farmacologia Médica. As amostras serão armazenadas a -80 graus Celsius até serem usadas. A análise de PGx será realizada no Departamento de Genética Médica do Hospital Universitário Dokuz Eylul no final do estudo. Os participantes e os médicos não serão informados sobre o genótipo do participante durante o período do estudo. O atendimento clínico do participante não será afetado de forma alguma por sua participação no estudo.

1.1.2.2. Amostras para determinação da concentração de voriconazol: Os pacientes que iniciarem o uso de voriconazol como parte da profilaxia ou tratamento de infecção fúngica invasiva serão A segunda amostra de sangue de 2 mL será coletada em um tubo de tampa vermelha no quinto dia (9ª dose) de tratamento antes da dose matinal de voriconazol, novamente enquanto o sangue está sendo coletado como parte dos cuidados clínicos de rotina (sem a necessidade de qualquer outra inserção de agulha) para determinar a concentração mínima de voriconazol no estado estacionário. Esta amostra de sangue será centrifugada e o soro armazenado no Departamento de Farmacologia Médica da Faculdade de Medicina da Universidade Dokuz Eylul. Quando o acompanhamento de um determinado paciente é concluído, essa amostra de soro é transferida para um laboratório credenciado em Istambul, na Turquia, com manutenção e garantia da cadeia de frio durante o transporte da amostra para garantir a integridade da amostra.