終末期せん妄の治療におけるハロペリドールとオランザピンの比較 (HALOLAN)

私たちの研究では、「終末期せん妄」を、死にゆく段階、通常は死の 72 時間前に発生するせん妄のエピソードと定義しています。 瀕死期のせん妄のエピソードは、「終末期の落ち着きのなさ」または「終末期のせん妄」と表現される場合があります。 「末期」というラベルの使用は、死期とせん妄の間の因果関係を意味しますが、その病因は多くの場合、複数の要因によるものです。

プロスペクティブ、非盲検、ランダム化比較試験がデザインされました。 在宅ホスピスの臨床医が選択基準を満たす患者を特定すると、その代理人 (つまり、 家族介護者）は研究チームから連絡を受け、研究に参加するよう招待されます。 患者は、フォローアップ管理の一環として、2つのグループのいずれかにランダムに割り当てられます：（i）経口経粘膜ハロペリドールまたは（ii）経口経粘膜オランザピン。

投薬の最初の投与の開始後、各患者は、家族の介護者と主治医によって72時間にわたって観察されます（患者がより早く死亡した場合はそれより短くなります）. データ収集の時点は、最初の投薬開始から 24 時間後、48 時間後、および 72 時間後です。

この研究では、臨床現場で一般的な 2 つの治療法を比較しており、どちらもプラセボよりも優れた有効性を示しています。 すべての参加者は、受け入れられている慣行と変わらない治療を受けるため、プラセボ群は不必要で非倫理的であると見なされたため、含まれませんでした.

代理同意は、インフォームド コンセントを収集するための方法であり、潜在的な参加者の代理人 (または責任者) が、将来の参加者に代わって同意を提供するためにアプローチされます。 代理同意は、患者の同意能力の欠如または変動を考慮して、同意収集の適切な方法として提案されました。 それは認知症やせん妄の研究で成功裏に使用され、患者とその介護者に受け入れられたと報告されました.

ホスピスサービスの臨床スタッフは、研究について説明を受け、募集を支援します。 患者に標準的な緩和ケアを提供する際、臨床スタッフは、(i) 選択基準を満たす患者を特定し、予備的な情報を介護者と共有し、(ii) せん妄の診断を確認し、(iii) 適切な非薬理学的治療について介護者に助言します。管理。

主介護者（つまり 代理人）は、患者の管理から独立した研究チームのメンバーによってアプローチされます。 彼らは、研究に関するより詳細な情報を主介護者に提供します。 同意できる場合、代理人はインフォームド コンセント フォームに署名し、2 人には参加者 ID 番号が割り当てられます。 患者の年齢、性別、一次診断、合併症などの基本的な人口統計情報が収集されます。

患者は、他の薬物または代替投与レジメンを使用したさらなる治療を損なうことなく、いつでも研究を中止することができます。

ランダム化シーケンスは、Microsoft Excel 2016 を使用して作成され、2 と 4 のランダム ブロック サイズを使用して 1:1 の割り当てが行われます。各参加者が参加すると、生成されたランダム化リストに従って、ハロペリドールまたはオランザピンのいずれかが分配されます。

同意を得た後、参加者と介護者のペアは、ハロペリドールまたはオランザピンのグループに無作為に割り付けられます。 薬の服用方法について説明があります。 介護者は、必要に応じて、割り当てられた抗精神病薬の画期的な用量を提供するようにアドバイスされます。

自宅での毎日の臨床検査中に、介護者のために毎日の薬のパックが準備されます。 パックには、正しい投与量の薬が用意されています。 皮下（SC）ミダゾラムは、治験薬が枯渇した後もせん妄の症状が制御されず苦痛を伴う場合のレスキュー薬として調製されます。

臨床診療ごとに、最初の投薬は研究チームの監督の下で行われます。 介護者は、RASS を使用して患者を評価する方法を指示され、ベースラインの RASS 評価を提供します。 研究チームは、患者のベースライン症状の重症度を MDAS で評価します。

薬物療法と並んで、通常の非薬理学的介入がすべての患者に提供されます。 これらの介入には、(i) 定期的に患者の向きを変える、(ii) 日中は部屋を明るく保つ、(iii) チューブ、カテーテル、物理的拘束具またはその他の固定器具の使用を最小限に抑える、(iv) 患者への不必要な妨害を最小限に抑える、などがあります。忍耐強い。

6 時間ごとに、介護者は RASS を使用して患者の動揺をグラフ化します。 さらに、画期的な投薬が必要な場合は、投与時間が記録されます。

評価を実施し、患者の安全を確保するために、研究チームは定期的に家庭訪問を行い、初回投与の 24 時間後、48 時間後、72 時間後に患者を確認します。 各レビュー中に、研究チームは患者の症状の重症度（MDAS）の評価を文書化し、有害事象（NCI CTCAE）を観察します。 研究者は、治験中の患者の安全を確保するために、治験の終了を推奨するなどの適切な措置を講じます。

試験は、募集後72時間まで、または患者が死亡するまで実施されます。 患者が試験を完了して生存した場合、家族は主任看護師と主治医から引き続きサポートを受けます。 募集後7日を超えて生存した患者は、研究の選択基準に適合しなくなったため、プロトコルごとの分析から除外されます。

研究は、試験中の任意の時点で終了する場合があります。 その場合、介護者は RASS を使用した評価を中止しますが、臨床医は中止の理由を記録し、該当する場合は最終的な MDAS および NCI CTC 評価を行います。 家族は引き続き主治医と主治医から支援を受けます。

代理人は、患者の治験への参加を拒否することを選択する場合があります。 彼らはまた、試験中の任意の時点で患者を試験から除外することを選択することもできます. 患者と家族は、その後も主治医と主治医からサービスサポートを受け続けます。 彼らは、研究の外で、持続する症状をどのように管理すべきかをアドバイスします. 調査チームは、インフォームド コンセントが収集される前に、この事実を代理人に保証します。

SC ミダゾラムは、せん妄の症状が制御不能で苦痛なままである場合のレスキュー薬として用意されています。 レスキュー薬は、次のいずれかの状況で使用されます。

1. 24 時間以内に、ハロペリドールまたはオランザピンの総投与量がそれぞれ 10mg または 20mg を超え、患者は不安なままです (つまり、 準備されたすべての投薬は、次の臨床レビューの前にいつでも終了します）。
2. 患者は経口経粘膜薬に耐えられません。
3. 患者は治験薬による深刻な副作用を経験しています。

次のいずれかの状況で、その患者の研究は終了します。

1. レスキュー薬が使用されます。
2. 治験薬に関連する有害事象は耐え難いものであることが観察されました。
3. 介護者は、研究から患者を撤回するよう求めます。
4. 患者は入院している。

せん妄の重症度の変化は、MDAS のスコアで分析されます。 反復測定因子間 ANOVA を使用して、時間の経過に伴う MDAS スコアの違いを分析します。

薬物間で統計的に有意な差が見つかった場合、事後分析を実施して、各時点での MDAS スコアの変化を分析します。

患者の動揺の変化は、RASS スコアを使用してトレンド分析されます。 ベースライン、6 時間、12 時間、および 24 時間の RASS スコアが分析されます。 さらに、2 日目と 3 日目の RASS スコアの平均が計算され、傾向が示されます。

副次的転帰は、NCI CTCAE を使用して測定される、投薬による副作用の可能性です。 各グループについて、各グループの毒性（アカタジア、錐体外路障害、痙縮）を比較します。

ブライトバートらによる検証研究に基づく。 (1997) および Lawlor ら。 (2000)、せん妄患者の平均 MDAS スコアはおよそ 18 です (SD = 7.64)。 ジャイナ等。 (2018) は、ハロペリドールまたはオランザピンのいずれかを使用すると、患者の MDAS スコア (7 ～ 8 ポイント) が 55% 近く減少したと報告しています。 2 ポイントが、ハロペリドールとオランザピンの間の最小の重要な違いであると推定されました。

27 か月のデータ収集期間と 80 人の参加者の目標募集規模を想定すると、調査では 1 か月あたり 3 ～ 4 人の参加者を正常に募集する必要があります。

2020 年 1 月から 2020 年 8 月までの HCA ホスピス ケアの医療ノートのレビューでは、250 人の患者が、不安定または悪化した状態にある間に、錯乱、動揺、またはせん妄の症状を示したことがわかりました (1 か月あたり約 30 人の患者)。 これらの症例記録の日付から患者の死亡日までの期間は、0 日から 17 日の範囲でした。 187 人の患者が 7 日以内に死亡しました。 したがって、1 か月あたり平均 23 人の潜在的な患者が研究のために募集されます。